Autores: Francisco José Albuquerque de Paula, Barbara Campolina C Silva, Catarina Brasil d´Alva, Monique Nakayama Ohe, Miguel Madeira, Leonardo Bandeira e Farias, Narriane Chaves Pereira de Holanda, Neuton Dornelas Gomes, Ruy Lyra da Silva Filho, Márcio Weissheimer Lauria, Marcello Casaccia Bertoluci
Editor chefe: Marcello Bertoluci
Em colaboração com o Departamento de Osteometabolismo da Sociedade Brasileira de Endócrinologia e Metabologia (SBEM)
DOI: 10.29327/5660187.2025-4 | Cite este artigo

Introdução

A osteoporose é a doença osteometabólica mais frequente, sendo caracterizada por redução da resistência óssea e aumento da suscetibilidade a fraturas ¹. O diagnóstico é feito por meio da medida da densidade mineral óssea (DMO) pela absorciometria de raio-X de dupla fonte (DXA).  Em mulheres na peri e pós-menopausa, e em homens com idade ≥ 50 anos é feito comparando com a DMO de mulheres jovens, no pico de massa óssea, por meio do  T-score ≤ -2,5 ^1,2. 

A resistência óssea é determinada pela massa óssea, associada a fatores que influenciam a estrutura e a qualidade óssea. Os fatores que conferem resistência ao esqueleto são: a quantidade de massa óssea, estimada pela DMO, e a qualidade óssea, entendida como um conjunto de fatores estruturais relativos às propriedades do tecido ósseo. A forte associação entre DMO e fraturas, determina a DMO como o fator de risco mais importante para avaliação da suscetibilidade a fraturas ¹.

A DMO permite reconhecer apenas uma parte da população predisposta, pois a maioria das fraturas por fragilidade óssea não ocorre em pacientes com osteoporose, mas sim nos com osteopenia, ou até com DMO normal ². 

Um esforço significativo tem sido feito para refinar o diagnóstico e permitir a identificação de pessoas com maior risco de fratura, mesmo quando o principal fator de risco, a osteoporose densitométrica, não esteja presente. Neste contexto, fatores clínicos como: idade avançada, fraturas prévias, tabagismo, etilismo, história familiar de fraturas, influenciam o risco de fratura independentemente da densidade mineral óssea. 

O diabetes mellitus (DM) é um importante fator de risco para fraturas, e é influenciado por diversos fatores como: a heterogeneidade da doença, o tempo de diagnóstico, a deterioração da capacidade muscular, a presença de complicações macro e microangiopáticas e o tratamento utilizado para controle glicêmico (3-10, 35-38). Os fatores de risco para fraturas em pacientes com DM estão relacionados no quadro 1.

Recomendações

R1 – É RECOMENDADO considerar o diabetes mellitus como um fator de risco independente para fraturas.

Classe I

Nível B

Sumário de Evidências: 

Diversos estudos observacionais e metanálises mostram que o risco de fraturas vertebrais e não-vertebrais está aumentado em pessoas  com diabetes.

• No estudo de coorte norte americano sobre saúde das enfermeiras, 109.983 mulheres foram seguidas por 22 anos, sendo 292 com DM tipo 1 (DM1) e 8.348 com DM tipo 2 (DM2). Mulheres com DM1 e DM2 apresentaram maior risco de fratura de quadril (RR 6,4, IC95% 3,9 –10,3 e RR 2,2, IC95% 1,87–2,7, respectivamente), em comparação com as sem DM. ³

• No estudo observacional Women ‘s Health Initiative, entre as 93.676 mulheres incluídas, 5.285 tinham diagnóstico de DM2, e foram seguidas por 7 anos. Esse subgrupo com DM2 apresentou maior risco de fraturas (RR 1,20, IC95% 1,11–1,30). Nessas mulheres, o maior risco de fratura foi identificado no quadril/pelve (RR 1,46, IC95% 1,17-1,83), pés (RR 1,32, IC95% 1,07-1,62) e coluna/cóccix (RR 1,27, IC95% 1,00-1,61). ⁴

• Uma metanálise de 25 coortes, sendo 16 prospectivas, incluiu 7.185.572 indivíduos com DM1 e DM2, e revelou aumento do risco de fraturas principalmente em pacientes com DM1 (RR 1,51, IC95% 1,35–1,68), embora também nos com DM2 (RR 1,22, IC95% 1,13–1,31), havendo diferenças sítio-específicas: o sítio ósseo que se associou com maior aumento de risco foi o quadril (RR 4,35, IC95% 2,91–6,49 no DM1 e RR 1,27, IC95% 1,16–1,39 no DM2). Esse estudo não evidenciou maior risco de fratura vertebral (RR 1,56; IC 95% 0,78–3,12; I2: 96,3%) ⁵.

• Uma segunda metanálise de 37 estudos (30 coortes) envolvendo 3.123.182 indivíduos, incluindo pacientes com DM1 e DM2, revelou aumento do risco de fraturas totais (RR 1,5; IC 95% 1,3–1.8) e de fraturas de quadril (RR 2,0; IC 95% 1,8–2,3) sendo o risco de fratura de quadril mais importante no DM1 (RR 5,3, IC95% 3,4–8,3) do que no DM2 (RR 1,6, IC95% 1,4–1,8). Não foi observado aumento do risco de fratura vertebral em pacientes com diabetes ⁶.

• Uma terceira metanálise de 42 estudos envolvendo 17.571.738 indivíduos com idade acima de 18 anos, com DM1, DM2, DM não especificado ou sem DM, revelou aumento do risco de fraturas não-vertebrais (RR 1,92, IC95% 0,92–3,99) no DM1 e RR 1,19, (IC95% 1,11–1,28 no DM2), assim como maior risco de fratura de quadril (RR 4,93, IC95% 3,06–7,95 no DM1 e RR 1,33, IC95% 1,19–1,49 no DM2). A incidência de fratura de quadril foi observada principalmente em mulheres, em uso de insulina e com duração do DM maior que 10 anos. Esse estudo não avaliou fraturas vertebrais. ⁷

• Quanto às fraturas vertebrais, os dados são mais escassos e diversos. Em uma metanálise de 8 estudos de coorte retrospectivos e prospectivos, envolvendo 938.231 pacientes com DM2 e indivíduos sem diabetes, observou-se maior risco de fraturas vertebrais em pacientes com diabetes (RR 2,03, IC 95% 1,60–2,59), mas com índice substancial de heterogeneidade (I2: 59,6%) ⁸

• Uma metanálise mais recente, que incluiu 15 estudos envolvendo 852.705 homens e mulheres com DM2, observou-se menor risco de fratura vertebral prevalente (OR 0,84; IC 95% 0,74–0,95; I2: 0%), mas maior risco de fratura vertebral incidente (OR 1,35; IC95% 1,27–1,44; I2: 0,6%) nos pacientes com DM2 ⁹. Neste estudo, na análise usando dados individuais dos participantes, foi encontrado maior risco de fratura não vertebral e de morte entre pacientes com DM2 e com fratura vertebral prévia, do que naqueles sem DM2 e sem fratura ou quando apenas um dos fatores estava presente.

• A divergência entre o risco de fratura vertebral prevalente e incidente encontrada poderia ser explicada pela maior mortalidade entre os pacientes com DM2 e fratura vertebral. ¹⁰

• Em pacientes com DM1, dois estudos caso-controle demonstraram maior risco de fratura vertebral em pacientes com DM1 do que naqueles sem a doença ¹¹. Há críticas metodológicas principalmente referentes à perda de seguimento dos sujeitos, o que poderia subestimar o risco de fratura nesta população ¹⁰.

R2 – É RECOMENDADO calcular o risco de fratura pelo FRAX (Fracture Risk Assessment tool), ajustado para diabetes em todas as mulheres e homens com diabetes, a partir dos 50 anos de idade.

Classe I

Nível B

Sumário de evidências:

• Um estudo realizado no Canadá comparou as quatro formas de ajuste do FRAX para predição do risco de fratura no DM2: a) incluir artrite reumatoide, b) redução do T-score do colo do fêmur em 0,5 DP, c) aumentar a idade em 10 anos e d) ajuste com o TBS (Trabecular Bone Score). O estudo avaliou dados da coorte de Manitoba do período de 1999-2016 de homens e mulheres com idade a partir de 40 anos (44.543 indivíduos, sendo 4.484 homens, idade média de 63,9±11 anos, 4.136 diabéticos). Ao final, os autores concluíram que as quatro alternativas de ajuste melhoram a estimativa de probabilidade de fratura nos próximos dez anos, mas nenhuma traduz idealmente o efeito do diabetes ¹². 

• No caso da população estudada, é possível que o ajuste pelo TBS seja mais adequado para predição de fraturas maiores e que a redução de 0,5 DP no T-score de colo do fêmur seja o mais apropriado para o cálculo de fratura de fêmur proximal ¹².

R3 – É RECOMENDADO realizar o exame de densitometria óssea (DMO)  em mulheres e homens com diabetes, a partir dos 50 anos de idade, quando houver pelo menos 1 fator de risco adicional para fraturas (ver quadro 1). 

Classe I

Nível C

Sumário de evidências:

• A medida da DMO pela absorção de raios X de dupla energia ( DXA) é recomendada para todas as mulheres com idade a partir dos 65 anos e homens a partir dos 70 anos. O exame pode ser antecipado para mulheres a partir da menopausa, ou para homens e mulheres a partir dos 50 anos quando se identificam fatores de risco para osteoporose ou fratura ¹⁷.

• A avaliação da suscetibilidade à fratura no DM2 pela DMO areal ainda permanece como um desafio. É possível que, em grande parte, isso se deva ao efeito positivo que o excesso de peso exerce sobre a massa óssea. Diversos estudos mostram existir associação positiva entre peso corporal e DMO (18). Estudos observacionais sugerem que a resistência à insulina não se associa negativamente com a massa óssea, apesar de potencialmente reduzir a remodelação óssea, a resistência e a espessura cortical óssea ^{19, 20}.

• Na mesma linha, estudos realizados no Brasil mostram que indivíduos com resistência insulínica grave como na lipodistrofia generalizada ^{21, 22} ou parcial ²³ familiar não apresentam redução de massa óssea em coluna lombar e fêmur proximal. Da mesma forma, estudos de metanálise revelam que a DMO em coluna lombar e sítios femorais é maior nos pacientes com DM2 do que naqueles sem a doença ^{24, 25}.

• Recentemente, um estudo realizado em Hong Kong sugeriu que DMO elevada é um indicador de risco de DM2. Este estudo envolveu avaliação transversal, longitudinal e randomização mendeliana. Portanto, o DM2 não parece comprometer a massa óssea. No entanto, apesar da tendência à preservação ou ao aumento da massa óssea no DM2, como exposto na seção anterior, vários estudos indicam aumento do risco de fratura osteoporótica nessa doença, fenômeno conhecido como “o paradoxo da fragilidade óssea no DM” ²⁶.

• O estudo de Rotterdam, que incluiu mais de 6.500 homens e mulheres, com e sem diagnóstico de DM2, reafirmou a existência de maior DMO entre aqueles com diagnóstico de diabetes. Apesar disso, o risco de fratura foi maior neste grupo (HR 1,33; 95 % CI 1,00-1,77) ²⁷.  

• No estudo Women ‘s Health Initiative, o aumento do risco de fratura observado nas mulheres com DM2 ocorreu a despeito da maior DMO basal em coluna lombar e fêmur proximal em comparação com mulheres sem diabetes ⁴. 

• O aumento do risco de fratura nos pacientes com DM de maneira parcialmente independente da massa óssea poderia ser explicado por alterações relacionadas à qualidade óssea e a fatores extra esqueléticos. Alterações metabólicas, moleculares e microestruturais têm sido registradas como mecanismos. A taxa de remodelação óssea é reduzida no DM. Isso se traduz em prejuízo de renovação óssea e é refletido em baixas taxas de marcadores de remodelação óssea. Como exemplo, a esclerostina, proteína produzida pelos osteócitos que inibe a formação óssea, parece estar aumentada nos pacientes com DM2 ²⁸.

• Existem evidências de aumento da taxa de ligação dos produtos finais avançados de glicação (AGE, p.ex., pentosidina), elevando o número de ligações cruzadas maduras entre moléculas de colágeno. Diversos modelos experimentais indicam a ocorrência de prejuízo da resistência óssea por esse mecanismo, incluindo exame de microindentação ²⁹. 

• Tomografia computadorizada periférica de alta resolução (HR-pQCT) mostra aumento de porosidade cortical em pacientes com DM2 e deterioração do osso trabecular nos pacientes com DM1, com redução da densidade e do número de trabéculas e maior separação trabecular ^{30, 31}. Finalmente, dados também mostram aumento da taxa de saturação de lipídios da medula óssea em pacientes com diabetes, em particular naqueles com fratura ³². Assim, a avaliação de suscetibilidade à fratura não deve ser condicionada apenas à baixa massa óssea ou negligenciada merecendo, na verdade, maior atenção que na população em geral.

R4 – Para confirmar o diagnóstico de osteoporose em mulheres com diabetes, na peri ou pós menopausa, e em homens a partir dos 50 anos, É RECOMENDADO a presença de, pelo menos um dos seguintes critérios:  1) fratura vertebral ou quadril por fragilidade; 2) Risco de fratura alto ou muito alto em 10 anos pelo FRAX Brasil ajustado ou 3) T-score da DMO ≤ -2,0 na coluna lombar ou fêmur proximal.

Classe I

Nível C

Sumário de Evidências:

• A estratégia de avaliação do risco de fratura no DM envolve o uso das ferramentas aplicadas na população geral, com algumas particularidades. Assim, o diagnóstico de osteoporose em mulheres na peri ou pós-menopausa e em homens ≥ 50 anos com DM deve ser feito de acordo com as diretrizes atuais para o diagnóstico de osteoporose ^{48, 49}. Entretanto, há considerações específicas relacionadas ao DM que devem ser observadas. 

• Pacientes com DM com fratura por fragilidade em fêmur proximal ou fratura vertebral possuem alto risco de novas fraturas e devem ser diagnosticados como tendo osteoporose, independentemente do T-score da DMO. Da mesma forma, pacientes com risco alto ou muito alto de fratura, avaliado pelo FRAX Brasil (ajustado para diabetes conforme recomendação 2a), devem receber tratamento farmacológico para prevenção de fraturas. 

• O diagnóstico de osteoporose em pacientes com DM também pode ser feito pelo T-score da DMO em coluna lombar e/ou sítios femorais, mas o ponto de corte sugerido para essa população é diferente do da população geral ⁵⁰.

• Embora a DMO tenda a subestimar o risco de fratura no DM, existe associação negativa entre DMO e fratura nesta população. Uma análise em conjunto de três grandes estudos prospectivos observacionais mostrou que para um mesmo nível de T-score do fêmur proximal, o risco de fratura de quadril em qualquer idade é maior no DM2 do que na população sem DM ⁵⁰. Adicionalmente, o estudo sugeriu que, para um mesmo risco de fratura, a diferença de T-score no colo do fêmur entre mulheres com e sem diabetes é 0,5; ou seja, a probabilidade de fratura de quadril de uma mulher com diabetes com T-score de -2,0 é semelhante à de uma mulher não diabética com T-score de -2,5 no colo do fêmur. Fundamentado nesse estudo, foi considerado um T-score ≤ -2,0 para diagnóstico de osteoporose em mulheres na peri e pós-menopausa e em homens a partir dos 50 anos de idade com DM2. 

R5 – DEVE SER CONSIDERADO, quando disponível, a realização do TBS combinado ao FRAX, para predizer o risco de fratura no DM em mulheres e homens, a partir dos 50 anos. 

Classe IIa

Nível B

Sumário de Evidências:

• O TBS (Trabecular Bone Score) é um parâmetro de textura óssea baseado em imagem de DXA da coluna que avalia a variação dos níveis de cinza dos pixels da imagem, sendo uma imagem mais homogênea indicativa de microarquitetura óssea mais preservada ⁵¹. Estudos prévios mostraram que o TBS é um fator de risco para fratura independente da DMO ^54,56. Ao contrário da DMO, o TBS captura alteração de qualidade óssea no DM2. Em estudo retrospectivo da coorte de Manitoba, Leslie e colaboradores avaliaram 29.407 mulheres com mais de 50 anos (2.356 com DM, sendo a grande maioria DM2). Os autores observaram DMO elevada e TBS diminuído nas mulheres com DM em comparação àquelas sem a doença. As estimativas de DMO e TBS tiveram desempenho semelhante na predição de fratura em mulheres com e sem diagnóstico de DM. Adicionalmente, os autores descreveram que a combinação das medidas de DMO e TBS aprimora a predição de fratura em mulheres com DM2 ⁵².

• Apesar de estudos adicionais terem confirmado redução do TBS em pacientes com DM em comparação a indivíduos sem DM ⁵³, esse achado não é universal ⁵⁴. As características da população estudada podem explicar, em parte, a heterogeneidade entre os estudos, uma vez que pacientes com DM2 com mau controle glicêmico, complicações relacionadas ao diabetes e/ou maior tempo de doença tendem a ter maior redução do TBS ^{15, 55}. Adicionalmente, essa diferença entre os estudos poderia ser explicada pela metodologia empregada. A maioria dos estudos comparou valores não ajustados de TBS, enquanto outros fizeram ajustes para composição corporal e (IMC), que sabidamente influenciam a medida do TBS ⁵⁶. Nesse sentido, Palomo e colaboradores demonstraram que apesar do TBS ter sido menor em mulheres na pós-menopausa com DM do que naquelas sem diabetes em análises não ajustadas, essa diferença desapareceu em modelos ajustados para  um índice que estima a quantidade de tecido mole em região abdominal (Soft Tissue Thickness, STT) ⁵⁷. 

• Esse achado também foi observado por Leslie et al em um estudo prospectivo observacional que incluiu 73.105 indivíduos com e sem DM ⁵⁸. Nesta população, o TBS não ajustado foi menor em mulheres e em homens com DMs do que em seus pares sem DM. Todavia, surpreendentemente, o TBS corrigido para o STT foi maior na população com diabetes do que naqueles indivíduos sem a doença. Apesar destes novos dados, o TBS continua sendo um bom preditor de fratura nessa população, mesmo quando ajustado para o STT ⁵⁸. Assim, em congruência com a recomendação da ISCD ^{59, 60}, o TBS, quando disponível, deve ser utilizado em conjunto com o FRAX para ajustar o risco de fraturas em pacientes com DM.

INTERVENÇÕES NÃO-FARMACOLÓGICAS

R6 – A reposição de cálcio na dieta, entre 1-1,2g ao dia, associada  à vitamina D,  juntamente com a farmacoterapia específica, É RECOMENDADA para o tratamento da osteoporose em pessoas com diabetes com o objetivo de reduzir o risco de fraturas.

Classe I

Nível B

Sumário de evidências:

• Os estudos pivotais que utilizaram fármacos no tratamento da osteoporose sempre tiveram como base do tratamento a suplementação de cálcio e vitamina D como tratamento não farmacológico.^{113,114,118,119}

• O potencial efeito sobre risco de fratura com a suplementação de cálcio e vitamina D isoladamente é controverso. Mais estudos são necessários para determinar o impacto da suplementação de cálcio sobre o risco cardiovascular em pessoas com DM.

• Meta-análises e revisões sistemáticas mostram que a suplementação combinada de cálcio e vitamina D pode reduzir o risco de fraturas em populações institucionalizadas ou com alto risco de fraturas, mas não há evidências de benefício consistente em adultos da comunidade, incluindo pacientes com DM ^62,63,64.

• O maior ensaio clínico randomizado (WHI) não demonstrou redução significativa de fraturas totais ou de quadril com suplementação de cálcio (1000 mg/dia) e vitamina D (400 IU/dia) em mulheres pós-menopáusicas, embora análises de subgrupos sugiram benefício modesto em mulheres ≥60 anos, mas sem impacto significativo na população geral ou com DM. A suplementação de vitamina D isoladamente também não mostrou benefício consistente na redução de fraturas. ¹⁶⁶ 

• No ensaio clínico de Chapuy e cols (1992), 3.270 mulheres saudáveis porém institucionalizadas, e sem DM com idade 84±6 anos foram randomizadas para suplementação de 1.200 mg de cálcio e 800 UI de colecalciferol ou placebo diariamente por 18 meses. Entre as mulheres que completaram o estudo, o número de fraturas de quadril foi 43% mais baixo (p=0,043) e o número total de fraturas não-vertebrais foi 32% menor (p=0,015) entre mulheres que trataram com vitamina D3 e cálcio, comparativamente às que usaram placebo. A DMO do fêmur proximal aumentou 2,7% no grupo cálcio-vitamina D3 e diminuiu 4,6% no grupo placebo (p<0,001). Importante colocar que o benefício ocorreu em mulheres institucionalizadas com baixa ingesta de cálcio e baixa exposição solar. Não há dados sobre a presença de DM neste estudo ⁶¹.

• Uma metanálise de 16 ensaios clínicos randomizados estudando o efeito da suplementação de cálcio associado à vitamina D em idosos da população geral e institucionalizados mostrou que a suplementação combinada de cálcio e vitamina D reduz o risco de fraturas em 22% (RR: 0,88 95% IC 0,78-0,99). A redução de risco, no entanto, ocorreu apenas nos pacientes institucionalizados: RR 0,71 (IC95% 0,57-0,89). ⁶²

• Outra metanálise avaliou 8 ensaios clínicos randomizados com 30.970 idosos da comunidade e idosos institucionalizados, comparando a suplementação de cálcio (500-1200 mg/dia) associado à vitamina D (400-800 UI). Houve uma redução de 15% em fraturas totais RR 0,85 (95% IC 0,73-0,98) e de 30% em fraturas de quadril RR 0,70 (95%IC 0,56-0,87). Não há informação sobre análise específica em pessoas com DM ⁶³

• As metanálises sugerem, de uma forma geral, haver proteção contra fraturas em idosos da comunidade, e em pacientes institucionalizados ^62,64. Essas evidências são limitadas, e não se estendem a pacientes com DM.

VITAMINA D NO DM

R7 – A suplementação com vitamina D3, em pacientes com diabetes, DEVE SER CONSIDERADA para prevenção e/ou tratamento adjuvante da osteoporose.

Classe IIa

Nível B

Sumário de Evidências:

• Revisões sistemáticas e meta-análises de ensaios clínicos randomizados mostram que a suplementação de vitamina D sozinha, em doses usuais (400–2000 UI/dia), não reduz a incidência de fraturas, nem promove aumento significativo da DMO em adultos da comunidade, incluindo subgrupos com DM e osteoporose. A suplementação de vitamina D isoladamente não reduz o risco de fraturas nem aumenta de forma clinicamente relevante a (DMO) em adultos com DM e osteoporose, exceto em casos de deficiência comprovada de vitamina D. O benefício da suplementação é restrito a indivíduos institucionalizados ou com deficiência grave de vitamina D (<25–30 nmol/L), nos quais pode haver modesto aumento da DMO e possível redução de fraturas. ¹⁶⁵

• A Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia recomenda que os níveis de 25-OHD sejam mantidos acima de 30 ng/mL nos idosos e naqueles com alguma condição crônica que aumente o risco de fratura, como o DM ⁷⁰. Esse nível pode ser alcançado de 1.000 a 2.000 UI/dia ou dose equivalente semanal.

• Burt et al. avaliaram o efeito de doses elevadas de vitamina D (4.000 e 10.000 UI/dia) por 3 anos e encontraram que, nestas doses, a vitamina D pode impactar negativamente a estrutura óssea, particularmente em mulheres na menopausa, sugerindo que doses altas de vitamina D por tempo prolongado devem ser evitadas ^{71, 72}. 

• Esta regra não se aplica a pessoas com DM que tenham sido submetidas a cirurgia bariátrica, nas quais a dose deve ser mantida entre 3.000 e 6.000 UI/dia de acordo com a necessidade. Dados da literatura mostram que a suplementação de citrato de cálcio, vitamina D 16.000 UI/semana, conteúdo proteico apropriado, associados à prática de exercício aeróbico e resistido mitigam a perda óssea que ocorre após a cirurgia bariátrica ⁷³. 

TRATAMENTO FARMACOLÓGICO DA OSTEOPOROSE EM PACIENTES COM DM

R8 – É RECOMENDADO o uso de bisfosfonatos como primeira opção para a prevenção de fraturas e ganho de massa óssea em pacientes com DM não classificados como tendo muito alto risco de fratura.

Classe I

Nível B

Sumário de evidências:

• Até o momento, não há estudos randomizados dedicados ao tratamento da osteoporose especificamente em pacientes com DM, e tendo como desfecho primário, redução de fraturas. Os estudos citados são análises post hoc de estudos pivotais em osteoporose, que evidenciaram eficácia semelhante aos anti reabsortivos no DM (Ver tabelas 1 e 2).

Alendronato

• No estudo FIT (alendronato), análise post hoc com indivíduos com DM2 ¹⁰⁴ e avaliação da evolução da DMO  mostrou que a resposta de ganho de massa óssea no grupo DM é semelhante à do grupo sem DM. 

• Uma análise de dados de uma coorte dinamarquesa encontrou redução do risco de fratura em pessoas com DM em uso de alendronato, sugerindo que a baixa remodelação óssea característica da doença não altera a eficácia anti-fratura dos anti reabsortivos ¹¹. 

Risedronato

• Análise post hoc de estudos em indivíduos com DM2 também mostrou aumento da DMO comparável ao grupo controle, em resposta ao uso de risedronato. ¹⁰⁵.

R9 – O denosumabe DEVE SER CONSIDERADO como um agente de segunda linha para o tratamento da osteoporose em pessoas com DM com alto ou muito alto risco de fratura, para aumento da DMO e redução de fraturas vertebrais.

Classe IIa

Nível B

Sumário de evidências:

• Em análise post hoc do estudo FREEDOM  com seguimento de 3 anos e da sua extensão, por 7 anos, envolvendo 508 pacientes com DM2, dos quais 266 receberam denosumabe e 242 placebo, o denosumabe foi eficaz em aumentar a DMO e reduzir risco de fratura vertebral. 

• Nesta análise post hoc, observou-se maior ocorrência de fratura não-vertebral (principalmente em costela e antebraço) no grupo DM2 em uso de denosumabe (11,7%), comparado ao grupo DM2 em uso de placebo (5,7%) (HR 1,94, IC95% 1,0-3,7, p=0,046). Este padrão não foi observado em indivíduos sem DM tratados com denosumabe e placebo. Todavia esse aumento de fraturas não vertebrais em indivíduos com DM2 não foi replicado durante a extensão do estudo FREEDOM. Os autores não encontraram uma justificativa plausível para esse achado e comentam sobre as limitações de análises post hoc, não sendo possível extrair conclusões definitivas ¹⁰⁶. 

Agentes anabólicos

Teriparatida

R10 – Em pacientes com diabetes e muito alto risco de fratura, o uso da teriparatida DEVE SER CONSIDERADO, por promover maior aumento de massa óssea e redução de fraturas não-vertebrais.

Classe IIa

Nível B

Sumário de evidências:

• Existem poucos dados sobre os benefícios da teriparatida no tratamento da osteoporose em pacientes com o DM. Em uma análise post hoc de estudo observacional, Schwartz et al.  observaram que a teriparatida melhorou a DMO do colo femoral de forma mais significativa no grupo com DM2 do que no grupo sem DM, embora a redução de fratura não-vertebral tenha sido semelhante nos dois grupos ¹¹². 

Romosozumabe

R11 – O romosozumabe PODE SER CONSIDERADO para o tratamento da osteoporose em mulheres com DM e muito alto risco de fratura, sem história de eventos cardiovasculares.

Classe IIb

Nível C

Sumário de evidências:

• O romosozumabe, um anticorpo monoclonal anti-esclerostina, tem efeito duplo de aumentar a formação e reduzir a reabsorção óssea. Não existem dados sobre os efeitos esqueléticos do romosozumabe em indivíduos com DM. Os dados são inferidos a partir de ensaios clínicos que incluíram mulheres na pós-menopausa. Embora os estudos tenham incluído mulheres com DM, não existe análise específica neste subgrupo. 

• O estudo Active-Controlled Fracture Study in Postmenopausal Women with Osteoporosis at High Risk (ARCH), que comparou romosozumabe com alendronato em mulheres na pós-menopausa, demonstrou maior eficácia do romosozumabe em aumentar a DMO e reduzir risco de fratura vertebral e fraturas clínicas em mulheres com muito alto risco de fratura que o alendronato. Esse mesmo estudo mostrou um desequilíbrio de eventos cardiovasculares entre os grupos, com maior incidência no grupo romosozumabe ¹¹³. 

• O estudo pivotal do romosozumabe The Fracture Study in Postmenopausal Women with Osteoporosis (FRAME) não demonstrou tal diferença ¹¹⁴. 

• Há uma discussão de que o romosozumabe poderia aumentar o risco cardiovascular, ou se o alendronato é que seria protetor. O romosozumabe teve sua aprovação condicionada à ausência de infarto agudo do miocárdio ou acidente vascular encefálico isquêmico no último ano. Essa contraindicação pode ser particularmente importante em pacientes com DM, que apresentam maior risco potencial de eventos cardiovasculares do que a população geral.

Raloxifeno

• Análise retrospectiva de subgrupos de estudos pivotais do raloxifeno (MORE e RUTH) revelou redução de fratura vertebral em indivíduos com DM2 ^109,111.  Esses dados foram corroborados por estudo de registro de dados dinamarqueses ¹¹. 

USO DE AGENTES ANTI-DIABÉTICOS EM PACIENTES COM

 OSTEOPOROSE

R12 – Na escolha do agente anti-diabético é RECOMENDADO considerar o impacto na saúde óssea. Nenhum anti-diabético é contra-indicado, todavia o uso de tiazolidinedionas e canagliflozina requer avaliação cuidadosa da relação risco-benefício em virtude da maior incidência de fraturas, sobretudo com a primeira classe de drogas.

Classe I

Nível B

Sumário de Evidências: 

• É conhecido que muitos agentes utilizados no tratamento do DM podem influenciar a massa óssea e o risco de fratura (Tabela 2 e apêndice).

Legenda: TZD: tiazolidinedionas; MTF: metformina; iSGLT2: inibidores do co-transportador de sódio e glicose tipo 2; iDPP4: Inibidores da dipeptidil peptidase; AR GLP- 1: agonistas do receptor de GLP-1; INS: Insulina, DMO: densidade mineral óssea; OP: osteoporose, ECR: ensaio clínico randomizado, SMD: diferença média padronizada

Tabela de recomendações:

Referências

1. Fogelman I, Blake GM. Different approaches to bone densitometry. J Nucl Med. 2000;41(12):2015-25.

2. Siris ES, Chen YT, Abbott TA, Barrett-Connor E, Miller PD, Wehren LE, et al. Bone mineral density thresholds for pharmacological intervention to prevent fractures. Arch Intern Med. 2004;164(10):1108-12.

3. Janghorbani M, Feskanich D, Willett WC, Hu F. Prospective study of diabetes and risk of hip fracture: the Nurses’ Health Study. Diabetes Care. 2006;29(7):1573-8.

4. Bonds DE, Larson JC, Schwartz AV, Strotmeyer ES, Robbins J, Rodriguez BL, et al. Risk of fracture in women with type 2 diabetes: the Women’s Health Initiative Observational Study. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(9):3404-10.

5. Wang H, Ba Y, Xing Q, Du JL. Diabetes mellitus and the risk of fractures at specific sites: a meta-analysis. BMJ Open. 2019;9(1):e024067.

6. Bai J, Gao Q, Wang C, Dai J. Diabetes mellitus and risk of low-energy fracture: a meta-analysis. Aging Clin Exp Res. 2020;32(11):2173-86.

7. Vilaca T, Schini M, Harnan S, Sutton A, Poku E, Allen IE, et al. The risk of hip and non-vertebral fractures in type 1 and type 2 diabetes: A systematic review and meta-analysis update. Bone. 2020;137:115457.

8. Wang J, You W, Jing Z, Wang R, Fu Z, Wang Y. Increased risk of vertebral fracture in patients with diabetes: a meta-analysis of cohort studies. Int Orthop. 2016;40(6):1299-307.

9. Koromani F, Oei L, Shevroja E, Trajanoska K, Schoufour J, Muka T, et al. Vertebral Fractures in Individuals With Type 2 Diabetes: More Than Skeletal Complications Alone. Diabetes Care. 2020;43(1):137-44.

10. Koromani F, Ghatan S, van Hoek M, Zillikens MC, Oei EHG, Rivadeneira F, et al. Type 2 Diabetes Mellitus and Vertebral Fracture Risk. Curr Osteoporos Rep. 2021;19(1):50-7.

11. Vestergaard P, Rejnmark L, Mosekilde L. Are antiresorptive drugs effective against fractures in patients with diabetes? Calcif Tissue Int. 2011;88(3):209-14.

12. Leslie WD, Johansson H, McCloskey EV, Harvey NC, Kanis JA, Hans D. Comparison of Methods for Improving Fracture Risk Assessment in Diabetes: The Manitoba BMD Registry. J Bone Miner Res. 2018;33(11):1923-30.

13. JA K. Assessment of osteoporosis at the primary health care level University of Sheffield: Report of a WHO Scientific Group 2007 [Available from: https://frax.shef.ac.uk/FRAX/pdfs/WHO_Technical_Report.pdf.

14. Kanis JA, Hans D, Cooper C, Baim S, Bilezikian JP, Binkley N, et al. Interpretation and use of FRAX in clinical practice. Osteoporos Int. 2011;22(9):2395-411.

15. Ferrari SL, Abrahamsen B, Napoli N, Akesson K, Chandran M, Eastell R, et al. Diagnosis and management of bone fragility in diabetes: an emerging challenge. Osteoporos Int. 2018;29(12):2585-96.

16. Hippisley-Cox J, Coupland C. Derivation and validation of updated QFracture algorithm to predict risk of osteoporotic fracture in primary care in the United Kingdom: prospective open cohort study. BMJ. 2012;344:e3427.

17. Cosman F, de Beur SJ, LeBoff MS, Lewiecki EM, Tanner B, Randall S, et al. Clinician’s Guide to Prevention and Treatment of Osteoporosis. Osteoporos Int. 2014;25(10):2359-81.

18. Reid IR. Fat and bone. Arch Biochem Biophys. 2010;503(1):20-7.

19. de Araujo IM, Parreiras ESLT, Carvalho AL, Elias J, Jr., Salmon CEG, de Paula FJA. Insulin resistance negatively affects bone quality not quantity: the relationship between bone and adipose tissue. Osteoporos Int. 2020;31(6):1125-33.

20. de Paula FJ, de Araujo IM, Carvalho AL, Elias J, Jr., Salmon CE, Nogueira-Barbosa MH. The Relationship of Fat Distribution and Insulin Resistance with Lumbar Spine Bone Mass in Women. PLoS One. 2015;10(6):e0129764.

21. Lima JG, Nobrega LHC, Lima NN, Dos Santos MCF, Baracho MFP, Winzenrieth R, et al. Normal bone density and trabecular bone score, but high serum sclerostin in congenital generalized lipodystrophy. Bone. 2017;101:21-5.

22. Freire EBL, Brasil d’Alva C, Madeira MP, Lima G, Fernandes VO, Aguiar LB, et al. Heterogeneity and high prevalence of bone manifestations, and bone mineral density in congenital generalized lipodystrophy subtypes 1 and 2. Front Endocrinol (Lausanne). 2024;15:1326700.

23. Moreira MLM, de Araujo IM, Fukada SY, Venturini LGR, Guidorizzi NR, Garrido CE, et al. Refining Evaluation of Bone Mass and Adipose Distribution in Dunnigan Syndrome. Int J Mol Sci. 2023;24(17).

24. Vestergaard P. Discrepancies in bone mineral density and fracture risk in patients with type 1 and type 2 diabetes–a meta-analysis. Osteoporos Int. 2007;18(4):427-44.

25. Ma L, Oei L, Jiang L, Estrada K, Chen H, Wang Z, et al. Association between bone mineral density and type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis of observational studies. Eur J Epidemiol. 2012;27(5):319-32.

26. Zhang X, Krishnamoorthy S, Tang CT, Hsu WW, Li GH, Sing CW, et al. Association of Bone Mineral Density and Bone Turnover Markers with the Risk of Diabetes: Hong Kong Osteoporosis Study and Mendelian Randomization. J Bone Miner Res. 2023;38(12):1782-90.

27. de L, II, van der Klift M, de Laet CE, van Daele PL, Hofman A, Pols HA. Bone mineral density and fracture risk in type-2 diabetes mellitus: the Rotterdam Study. Osteoporos Int. 2005;16(12):1713-20.

28. Gennari L, Merlotti D, Valenti R, Ceccarelli E, Ruvio M, Pietrini MG, et al. Circulating sclerostin levels and bone turnover in type 1 and type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(5):1737-44.

29. Furst JR, Bandeira LC, Fan WW, Agarwal S, Nishiyama KK, McMahon DJ, et al. Advanced Glycation Endproducts and Bone Material Strength in Type 2 Diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(6):2502-10.

30. Burghardt AJ, Issever AS, Schwartz AV, Davis KA, Masharani U, Majumdar S, et al. High-resolution peripheral quantitative computed tomographic imaging of cortical and trabecular bone microarchitecture in patients with type 2 diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(11):5045-55.

31. Walle M, Whittier DE, Frost M, Muller R, Collins CJ. Meta-analysis of Diabetes Mellitus-Associated Differences in Bone Structure Assessed by High-Resolution Peripheral Quantitative Computed Tomography. Curr Osteoporos Rep. 2022;20(6):398-409.

32. Patsch JM, Li X, Baum T, Yap SP, Karampinos DC, Schwartz AV, et al. Bone marrow fat composition as a novel imaging biomarker in postmenopausal women with prevalent fragility fractures. J Bone Miner Res. 2013;28(8):1721-8.

33. Moayeri A, Mohamadpour M, Mousavi SF, Shirzadpour E, Mohamadpour S, Amraei M. Fracture risk in patients with type 2 diabetes mellitus and possible risk factors: a systematic review and meta-analysis. Ther Clin Risk Manag. 2017;13:455-68.

34. Starr JF, Bandeira LC, Agarwal S, Shah AM, Nishiyama KK, Hu Y, et al. Robust Trabecular Microstructure in Type 2 Diabetes Revealed by Individual Trabecula Segmentation Analysis of HR-pQCT Images. J Bone Miner Res. 2018;33(9):1665-75.

35. Majumdar SR, Leslie WD, Lix LM, Morin SN, Johansson H, Oden A, et al. Longer Duration of Diabetes Strongly Impacts Fracture Risk Assessment: The Manitoba BMD Cohort. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(11):4489-96.

36. Park HY, Han K, Kim Y, Kim YH, Sur YJ. The risk of hip fractures in individuals over 50 years old with prediabetes and type 2 diabetes – A longitudinal nationwide population-based study. Bone. 2021;142:115691.

37. Komorita Y, Iwase M, Fujii H, Ohkuma T, Ide H, Yoshinari M, et al. Both hypo- and hyperglycaemia are associated with increased fracture risk in Japanese people with type 2 diabetes: the Fukuoka Diabetes Registry. Diabet Med. 2020;37(5):838-47.

38. Hidayat K, Fang QL, Shi BM, Qin LQ. Influence of glycemic control and hypoglycemia on the risk of fracture in patients with diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Osteoporos Int. 2021;32(9):1693-704.

39. Schwartz AV, Margolis KL, Sellmeyer DE, Vittinghoff E, Ambrosius WT, Bonds DE, et al. Intensive glycemic control is not associated with fractures or falls in the ACCORD randomized trial. Diabetes Care. 2012;35(7):1525-31.

40. Schwartz AV, Pavo I, Alam J, Disch DP, Schuster D, Harris JM, et al. Teriparatide in patients with osteoporosis and type 2 diabetes. Bone. 2016;91:152-8.

41. Yamamoto M, Yamaguchi T, Yamauchi M, Yano S, Sugimoto T. Serum pentosidine levels are positively associated with the presence of vertebral fractures in postmenopausal women with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(3):1013-9.

42. Saito M, Fujii K, Mori Y, Marumo K. Role of collagen enzymatic and glycation induced cross-links as a determinant of bone quality in spontaneously diabetic WBN/Kob rats. Osteoporos Int. 2006;17(10):1514-23.

43. Schwartz AV, Garnero P, Hillier TA, Sellmeyer DE, Strotmeyer ES, Feingold KR, et al. Pentosidine and increased fracture risk in older adults with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(7):2380-6.

44. Vestergaard P, Rejnmark L, Mosekilde L. Diabetes and its complications and their relationship with risk of fractures in type 1 and 2 diabetes. Calcif Tissue Int. 2009;84(1):45-55.

45. Shanbhogue VV, Hansen S, Frost M, Jorgensen NR, Hermann AP, Henriksen JE, et al. Compromised cortical bone compartment in type 2 diabetes mellitus patients with microvascular disease. Eur J Endocrinol. 2016;174(2):115-24.

46. Kayath MJ, Tavares EF, Dib SA, Vieira JG. Prospective bone mineral density evaluation in patients with insulin-dependent diabetes mellitus. J Diabetes Complications. 1998;12(3):133-9.

47. Janghorbani M, Van Dam RM, Willett WC, Hu FB. Systematic review of type 1 and type 2 diabetes mellitus and risk of fracture. Am J Epidemiol. 2007;166(5):495-505.

48. Fuggle NR, Beaudart C, Bruyere O, Abrahamsen B, Al-Daghri N, Burlet N, et al. Evidence-Based Guideline for the management of osteoporosis in men. Nat Rev Rheumatol. 2024;20(4):241-51.

49. Camacho PM, Petak SM, Binkley N, Diab DL, Eldeiry LS, Farooki A, et al. American Association of Clinical Endocrinologists/American College of Endocrinology Clinical Practice Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Postmenopausal Osteoporosis-2020 Update. Endocr Pract. 2020;26(Suppl 1):1-46.

50. Schwartz AV, Vittinghoff E, Bauer DC, Hillier TA, Strotmeyer ES, Ensrud KE, et al. Association of BMD and FRAX score with risk of fracture in older adults with type 2 diabetes. JAMA. 2011;305(21):2184-92.

51. Hans D, Barthe N, Boutroy S, Pothuaud L, Winzenrieth R, Krieg MA. Correlations between trabecular bone score, measured using anteroposterior dual-energy X-ray absorptiometry acquisition, and 3-dimensional parameters of bone microarchitecture: an experimental study on human cadaver vertebrae. J Clin Densitom. 2011;14(3):302-12.

52. Leslie WD, Aubry-Rozier B, Lamy O, Hans D, Manitoba Bone Density P. TBS (trabecular bone score) and diabetes-related fracture risk. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(2):602-9.

53. Bonaccorsi G, Fila E, Messina C, Maietti E, Ulivieri FM, Caudarella R, et al. Comparison of trabecular bone score and hip structural analysis with FRAX((R)) in postmenopausal women with type 2 diabetes mellitus. Aging Clin Exp Res. 2017;29(5):951-7.

54. Ho-Pham LT, Nguyen TV. Association between trabecular bone score and type 2 diabetes: a quantitative update of evidence. Osteoporos Int. 2019;30(10):2079-85.

55. Palomo T, Muszkat P, Weiler FG, Dreyer P, Brandao CMA, Silva BC. Update on trabecular bone score. Arch Endocrinol Metab. 2022;66(5):694-706.

56. Shevroja E, Aubry-Rozier B, Hans G, Gonzalez- Rodriguez E, Stoll D, Lamy O, et al. Clinical Performance of the Updated Trabecular Bone Score (TBS) Algorithm, Which Accounts for the Soft Tissue Thickness: The OsteoLaus Study. J Bone Miner Res. 2019;34(12):2229-37.

57. Palomo T, Dreyer P, Muszkat P, Weiler FG, Bonansea TCP, Domingues FC, et al. Effect of soft tissue noise on trabecular bone score in postmenopausal women with diabetes: A cross sectional study. Bone. 2022;157:116339.

58. Leslie WD, Binkley N, Schousboe JT, Silva BC, Hans D. Effect of abdominal tissue thickness on trabecular bone score and fracture risk in adults with diabetes: the Manitoba BMD registry. J Bone Miner Res. 2024;39(7):877-84.

59. Silva BC, Broy SB, Boutroy S, Schousboe JT, Shepherd JA, Leslie WD. Fracture Risk Prediction by Non-BMD DXA Measures: the 2015 ISCD Official Positions Part 2: Trabecular Bone Score. J Clin Densitom. 2015;18(3):309-30.

60. Goel H, Binkley N, Boggild M, Chan WP, Leslie WD, McCloskey E, et al. Clinical Use of Trabecular Bone Score: The 2023 ISCD Official Positions. J Clin Densitom. 2024;27(1):101452.

61. Chapuy MC, Arlot ME, Duboeuf F, Brun J, Crouzet B, Arnaud S, et al. Vitamin D3 and calcium to prevent hip fractures in elderly women. N Engl J Med. 1992;327(23):1637-42.

62. Chung M, Lee J, Terasawa T, Lau J, Trikalinos TA. Vitamin D with or without calcium supplementation for prevention of cancer and fractures: an updated meta-analysis for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med. 2011;155(12):827-38.

63. Weaver CM, Alexander DD, Boushey CJ, Dawson-Hughes B, Lappe JM, LeBoff MS, et al. Calcium plus vitamin D supplementation and risk of fractures: an updated meta-analysis from the National Osteoporosis Foundation. Osteoporos Int. 2016;27(1):367-76.

64. Bolland MJ, Leung W, Tai V, Bastin S, Gamble GD, Grey A, et al. Calcium intake and risk of fracture: systematic review. BMJ. 2015;351:h4580.

65. Bolland MJ, Barber PA, Doughty RN, Mason B, Horne A, Ames R, et al. Vascular events in healthy older women receiving calcium supplementation: randomised controlled trial. BMJ. 2008;336(7638):262-6.

66. Yang B, Campbell PT, Gapstur SM, Jacobs EJ, Bostick RM, Fedirko V, et al. Calcium intake and mortality from all causes, cancer, and cardiovascular disease: the Cancer Prevention Study II Nutrition Cohort. Am J Clin Nutr. 2016;103(3):886-94.

67. Harvey NC, D’Angelo S, Paccou J, Curtis EM, Edwards M, Raisi-Estabragh Z, et al. Calcium and Vitamin D Supplementation Are Not Associated With Risk of Incident Ischemic Cardiac Events or Death: Findings From the UK Biobank Cohort. J Bone Miner Res. 2018;33(5):803-11.

68. Zhang Y, Li Y, Liu J, Wei X, Tan N, Zhang J, et al. Association of Vitamin D or Calcium Supplementation with Cardiovascular Outcomes and Mortality: A Meta-Analysis with Trial Sequential Analysis. J Nutr Health Aging. 2021;25(2):263-70.

69. Qiu Z, Lu Q, Wan Z, Geng T, Li R, Zhu K, et al. Associations of Habitual Calcium Supplementation With Risk of Cardiovascular Disease and Mortality in Individuals With and Without Diabetes. Diabetes Care. 2024;47(2):199-207.

70. Moreira CA, Ferreira C, Madeira M, Silva BCC, Maeda SS, Batista MC, et al. Reference values of 25-hydroxyvitamin D revisited: a position statement from the Brazilian Society of Endocrinology and Metabolism (SBEM) and the Brazilian Society of Clinical Pathology/Laboratory Medicine (SBPC). Arch Endocrinol Metab. 2020;64(4):462-78.

71. Burt LA, Billington EO, Rose MS, Raymond DA, Hanley DA, Boyd SK. Effect of High-Dose Vitamin D Supplementation on Volumetric Bone Density and Bone Strength: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2019;322(8):736-45.

72. Burt LA, Billington EO, Rose MS, Kremer R, Hanley DA, Boyd SK. Adverse Effects of High-Dose Vitamin D Supplementation on Volumetric Bone Density Are Greater in Females than Males. J Bone Miner Res. 2020;35(12):2404-14.

73. Muschitz C, Kocijan R, Haschka J, Zendeli A, Pirker T, Geiger C, et al. The Impact of Vitamin D, Calcium, Protein Supplementation, and Physical Exercise on Bone Metabolism After Bariatric Surgery: The BABS Study. J Bone Miner Res. 2016;31(3):672-82.

74. Wallace TC, Frankenfeld CL. Dietary Protein Intake above the Current RDA and Bone Health: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Am Coll Nutr. 2017;36(6):481-96.

75. Darling AL, Manders RJF, Sahni S, Zhu K, Hewitt CE, Prince RL, et al. Dietary protein and bone health across the life-course: an updated systematic review and meta-analysis over 40 years. Osteoporos Int. 2019;30(4):741-61.

76. Iuliano S, Poon S, Robbins J, Bui M, Wang X, De Groot L, et al. Effect of dietary sources of calcium and protein on hip fractures and falls in older adults in residential care: cluster randomised controlled trial. BMJ. 2021;375:n2364.

77. Carlo Agostoni J-LB, Susan Fairweather-Tait, Albert Flynn, Ines Golly, Hannu Korhonen, Pagona Lagiou, Martinus Løvik, Rosangela Marchelli, Ambroise Martin, Bevan Moseley, Monika Neuhäuser-Berthold, Hildegard Przyrembel, Seppo Salminen, Yolanda Sanz, Sean (J.J.) Strain, Stephan Strobel, Inge Tetens, Daniel Tomé, Hendrik van Loveren and Hans Verhagen. Scientific Opinion on Dietary Reference Values for protein. EFSA: European Food Safety Authority. 2012;10(2):1-66.

78. Shams-White MM, Chung M, Fu Z, Insogna KL, Karlsen MC, LeBoff MS, et al. Animal versus plant protein and adult bone health: A systematic review and meta-analysis from the National Osteoporosis Foundation. PLoS One. 2018;13(2):e0192459.

79. Viggers R, Al-Mashhadi Z, Fuglsang-Nielsen R, Gregersen S, Starup-Linde J. The Impact of Exercise on Bone Health in Type 2 Diabetes Mellitus-a Systematic Review. Curr Osteoporos Rep. 2020;18(4):357-70.

80. Loke YK, Singh S, Furberg CD. Long-term use of thiazolidinediones and fractures in type 2 diabetes: a meta-analysis. CMAJ. 2009;180(1):32-9.

81. Grey A, Bolland M, Gamble G, Wattie D, Horne A, Davidson J, et al. The peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonist rosiglitazone decreases bone formation and bone mineral density in healthy postmenopausal women: a randomized, controlled trial. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(4):1305-10.

82. Hidayat K, Du X, Wu MJ, Shi BM. The use of metformin, insulin, sulphonylureas, and thiazolidinediones and the risk of fracture: Systematic review and meta-analysis of observational studies. Obes Rev. 2019;20(10):1494-503.

83. Sun J, Liu Q, He H, Jiang L, Lee KO, Li D, et al. Metformin treatment is associated with an increase in bone mineral density in type 2 diabetes mellitus patients in China: A retrospective single center study. Diabetes Metab. 2022;48(5):101350.

84. Wang Y, Yu L, Ye Z, Lin R, Sun AR, Liu L, et al. Association of metformin use with fracture risk in type 2 diabetes: A systematic review and meta-analysis of observational studies. Front Endocrinol (Lausanne). 2022;13:1038603.

85. Kahn SE, Haffner SM, Heise MA, Herman WH, Holman RR, Jones NP, et al. Glycemic durability of rosiglitazone, metformin, or glyburide monotherapy. N Engl J Med. 2006;355(23):2427-43.

86. Starup-Linde J, Gregersen S, Frost M, Vestergaard P. Use of glucose-lowering drugs and risk of fracture in patients with type 2 diabetes. Bone. 2017;95:136-42.

87. Bilezikian JP, Watts NB, Usiskin K, Polidori D, Fung A, Sullivan D, et al. Evaluation of Bone Mineral Density and Bone Biomarkers in Patients With Type 2 Diabetes Treated With Canagliflozin. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(1):44-51.

88. Tang HL, Li DD, Zhang JJ, Hsu YH, Wang TS, Zhai SD, et al. Lack of evidence for a harmful effect of sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitors on fracture risk among type 2 diabetes patients: a network and cumulative meta-analysis of randomized controlled trials. Diabetes Obes Metab. 2016;18(12):1199-206.

89. Watts NB, Bilezikian JP, Usiskin K, Edwards R, Desai M, Law G, et al. Effects of Canagliflozin on Fracture Risk in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(1):157-66.

90. Patil T, Cook M, Hobson J, Kaur A, Lee A. Evaluating the Safety of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors in a Nationwide Veterans Health Administration Observational Cohort Study. Am J Cardiol. 2023;201:281-93.

91. Lee S, Yu MH, Hong N, Kim KJ, Kim HK, Rhee Y, et al. Association of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor use with risk of osteoporotic fracture among older women: A nationwide, population-based cohort study. Diabetes Res Clin Pract. 2024;213:111712.

92. Monami M, Dicembrini I, Antenore A, Mannucci E. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and bone fractures: a meta-analysis of randomized clinical trials. Diabetes Care. 2011;34(11):2474-6.

93. Chai S, Liu F, Yang Z, Yu S, Liu Z, Yang Q, et al. Risk of Fracture With Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors, Glucagon-like Peptide-1 Receptor Agonists, or Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus: A Systematic Review and Network Meta-analysis Combining 177 Randomized Controlled Trials With a Median Follow-Up of 26 weeks. Front Pharmacol. 2022;13:825417.

94. Al-Mashhadi ZK, Viggers R, Fuglsang-Nielsen R, Vestergaard P, Gregersen S, Starup-Linde J. The risk of major osteoporotic fractures with GLP-1 receptor agonists when compared to DPP-4 inhibitors: A Danish nationwide cohort study. Front Endocrinol (Lausanne). 2022;13:882998.

95. Huang L, Zhong W, Liang X, Wang H, Fu SE, Luo Z. Meta-Analysis on the Association Between DPP-4 Inhibitors and Bone Mineral Density and Osteoporosis. J Clin Densitom. 2024;27(1):101455.

96. Cheng L, Hu Y, Li YY, Cao X, Bai N, Lu TT, et al. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists and risk of bone fracture in patients with type 2 diabetes: A meta-analysis of randomized controlled trials. Diabetes Metab Res Rev. 2019;35(7):e3168.

97. Mabilleau G, Mieczkowska A, Chappard D. Use of glucagon-like peptide-1 receptor agonists and bone fractures: a meta-analysis of randomized clinical trials. J Diabetes. 2014;6(3):260-6.

98. Hygum K, Harslof T, Jorgensen NR, Rungby J, Pedersen SB, Langdahl BL. Bone resorption is unchanged by liraglutide in type 2 diabetes patients: A randomised controlled trial. Bone. 2020;132:115197.

99. Li X, Li Y, Lei C. Effects of Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists on Bone Metabolism in Type 2 Diabetes Mellitus: A Systematic Review and Meta-Analysis. Int J Endocrinol. 2024;2024:1785321.

100. Saadi MSS, Das R, Mullath Ullas A, Powell DE, Wilson E, Myrtziou I, et al. Impact of Different Anti-Hyperglycaemic Treatments on Bone Turnover Markers and Bone Mineral Density in Type 2 Diabetes Mellitus Patients: A Systematic Review and Meta-Analysis. Int J Mol Sci. 2024;25(14).

101. Zhang Y, Chen G, Wang W, Yang D, Zhu D, Jing Y. Association of Glucagon-like peptide-1 receptor agonists use with fracture risk in type 2 diabetes: A meta-analysis of randomized controlled trials. Bone. 2025;192:117338.

102. Schwartz AV, Sellmeyer DE, Ensrud KE, Cauley JA, Tabor HK, Schreiner PJ, et al. Older women with diabetes have an increased risk of fracture: a prospective study. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(1):32-8.

103. Ivers RQ, Cumming RG, Mitchell P, Peduto AJ, Blue Mountains Eye S. Diabetes and risk of fracture: The Blue Mountains Eye Study. Diabetes Care. 2001;24(7):1198-203.

104. Keegan TH, Schwartz AV, Bauer DC, Sellmeyer DE, Kelsey JL, fracture intervention t. Effect of alendronate on bone mineral density and biochemical markers of bone turnover in type 2 diabetic women: the fracture intervention trial. Diabetes Care. 2004;27(7):1547-53.

105. Inoue D, Muraoka R, Okazaki R, Nishizawa Y, Sugimoto T. Efficacy and Safety of Risedronate in Osteoporosis Subjects with Comorbid Diabetes, Hypertension, and/or Dyslipidemia: A Post Hoc Analysis of Phase III Trials Conducted in Japan. Calcif Tissue Int. 2016;98(2):114-22.

106. Ferrari S, Eastell R, Napoli N, Schwartz A, Hofbauer LC, Chines A, et al. Denosumab in postmenopausal women with osteoporosis and diabetes: Subgroup analysis of FREEDOM and FREEDOM extension. Bone. 2020;134:115268.

107. Sheu A, Greenfield JR, White CP, Center JR. Assessment and treatment of osteoporosis and fractures in type 2 diabetes. Trends Endocrinol Metab. 2022;33(5):333-44.

108. Tsourdi E, Zillikens MC, Meier C, Body JJ, Gonzalez Rodriguez E, Anastasilakis AD, et al. Fracture risk and management of discontinuation of denosumab therapy: a systematic review and position statement by ECTS. J Clin Endocrinol Metab. 2020.

109. Johnell O, Kanis JA, Black DM, Balogh A, Poor G, Sarkar S, et al. Associations between baseline risk factors and vertebral fracture risk in the Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation (MORE) Study. J Bone Miner Res. 2004;19(5):764-72.

110. Ensrud KE, Stock JL, Barrett-Connor E, Grady D, Mosca L, Khaw KT, et al. Effects of raloxifene on fracture risk in postmenopausal women: the Raloxifene Use for the Heart Trial. J Bone Miner Res. 2008;23(1):112-20.

111. Schwartz AV. Efficacy of Osteoporosis Therapies in Diabetic Patients. Calcif Tissue Int. 2017;100(2):165-73.

112. Schwartz AV. Epidemiology of fractures in type 2 diabetes. Bone. 2016;82:2-8.

113. Saag KG, Petersen J, Brandi ML, Karaplis AC, Lorentzon M, Thomas T, et al. Romosozumab or Alendronate for Fracture Prevention in Women with Osteoporosis. N Engl J Med. 2017;377(15):1417-27.

114. Cosman F, Crittenden DB, Adachi JD, Binkley N, Czerwinski E, Ferrari S, et al. Romosozumab Treatment in Postmenopausal Women with Osteoporosis. N Engl J Med. 2016;375(16):1532-43.

115. Eastell R, Vittinghoff E, Lui LY, Ewing SK, Schwartz AV, Bauer DC, et al. Diabetes Mellitus and the Benefit of Antiresorptive Therapy on Fracture Risk. J Bone Miner Res. 2022;37(11):2121-31.

116. Ferron M, Wei J, Yoshizawa T, Del Fattore A, DePinho RA, Teti A, et al. Insulin signaling in osteoblasts integrates bone remodeling and energy metabolism. Cell. 2010;142(2):296-308.

117. Kan B, Hou J, Leslie WD, Jiang D, Zhang J, Yang S. Associations of estrogen therapy and non-estrogen anti-resorptive therapy with diabetes mellitus risk: A classical and Bayesian meta-analysis. Bone. 2023;171:116738.

118. Black DM, Cummings SR, Karpf DB, Cauley JA, Thompson DE, Nevitt MC, et al. Randomised trial of effect of alendronate on risk of fracture in women with existing vertebral fractures. Fracture Intervention Trial Research Group. Lancet. 1996;348(9041):1535-41.

119. Black DM, Delmas PD, Eastell R, Reid IR, Boonen S, Cauley JA, et al. Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med. 2007;356(18):1809-22.

120. Schwartz AV, Schafer AL, Grey A, Vittinghoff E, Palermo L, Lui LY, et al. Effects of antiresorptive therapies on glucose metabolism: results from the FIT, HORIZON-PFT, and FREEDOM trials. J Bone Miner Res. 2013;28(6):1348-54.

121. Karimi Fard M, Aminorroaya A, Kachuei A, Salamat MR, Hadi Alijanvand M, Aminorroaya Yamini S, et al. Alendronate improves fasting plasma glucose and insulin sensitivity, and decreases insulin resistance in prediabetic osteopenic postmenopausal women: A randomized triple-blind clinical trial. J Diabetes Investig. 2019;10(3):731-7.

122. Napoli N, Pannacciulli N, Vittinghoff E, Crittenden D, Yun J, Wang A, et al. Effect of denosumab on fasting glucose in women with diabetes or prediabetes from the FREEDOM trial. Diabetes Metab Res Rev. 2018;34(4):e2991.

123. Andersson B, Johannsson G, Holm G, Bengtsson BA, Sashegyi A, Pavo I, et al. Raloxifene does not affect insulin sensitivity or glycemic control in postmenopausal women with type 2 diabetes mellitus: a randomized clinical trial. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(1):122-8.

124. Celer O, Akalin A, Oztunali C. Effect of teriparatide treatment on endothelial function, glucose metabolism and inflammation markers in patients with postmenopausal osteoporosis. Clin Endocrinol (Oxf). 2016;85(4):556-60.

125. Anastasilakis A, Goulis DG, Koukoulis G, Kita M, Slavakis A, Avramidis A. Acute and chronic effect of teriparatide on glucose metabolism in women with established osteoporosis. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2007;115(2):108-11.

126. Anastasilakis AD, Efstathiadou Z, Plevraki E, Koukoulis GN, Slavakis A, Kita M, et al. Effect of exogenous intermittent recombinant human PTH 1-34 administration and chronic endogenous parathyroid hormone excess on glucose homeostasis and insulin sensitivity. Horm Metab Res. 2008;40(10):702-7.

127. Zinman B, Haffner SM, Herman WH, Holman RR, Lachin JM, Kravitz BG, et al. Effect of rosiglitazone, metformin, and glyburide on bone biomarkers in patients with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(1):134-42.

128. de Paula FJA, Rosen CJ. Marrow Adipocytes: Origin, Structure, and Function. Annu Rev Physiol. 2020;82:461-84.

129. Batista SL, de Araujo IM, Carvalho AL, Alencar M, Nahas AK, Elias J, Jr., et al. Beyond the metabolic syndrome: Visceral and marrow adipose tissues impair bone quantity and quality in Cushing’s disease. PLoS One. 2019;14(10):e0223432.

130. Schwartz AV, Sellmeyer DE, Vittinghoff E, Palermo L, Lecka-Czernik B, Feingold KR, et al. Thiazolidinedione use and bone loss in older diabetic adults. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(9):3349-54.

131. Meier C, Kraenzlin ME, Bodmer M, Jick SS, Jick H, Meier CR. Use of thiazolidinediones and fracture risk. Arch Intern Med. 2008;168(8):820-5.

132. Solomon DH, Cadarette SM, Choudhry NK, Canning C, Levin R, Sturmer T. A cohort study of thiazolidinediones and fractures in older adults with diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(8):2792-8.

133. Bilik D, McEwen LN, Brown MB, Pomeroy NE, Kim C, Asao K, et al. Thiazolidinediones and fractures: evidence from translating research into action for diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(10):4560-5.

134. Viscoli CM, Kent DM, Conwit R, Dearborn JL, Furie KL, Gorman M, et al. Scoring System to Optimize Pioglitazone Therapy After Stroke Based on Fracture Risk. Stroke. 2019;50(1):95-100.

135. Yen CL, Wu CY, Tsai CY, Lee CC, Li YJ, Peng WS, et al. Pioglitazone reduces cardiovascular events and dementia but increases bone fracture in elderly patients with type 2 diabetes mellitus: a national cohort study. Aging (Albany NY). 2023;15(7):2721-33.

136. Pavlova V, Filipova E, Uzunova K, Kalinov K, Vekov T. Pioglitazone Therapy and Fractures: Systematic Review and Meta- Analysis. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets. 2018;18(5):502-7.

137. Melton LJ, 3rd, Leibson CL, Achenbach SJ, Therneau TM, Khosla S. Fracture risk in type 2 diabetes: update of a population-based study. J Bone Miner Res. 2008;23(8):1334-42.

138. Salari-Moghaddam A, Sadeghi O, Keshteli AH, Larijani B, Esmaillzadeh A. Metformin use and risk of fracture: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Osteoporos Int. 2019;30(6):1167-73.

139. Vestergaard P, Rejnmark L, Mosekilde L. Relative fracture risk in patients with diabetes mellitus, and the impact of insulin and oral antidiabetic medication on relative fracture risk. Diabetologia. 2005;48(7):1292-9.

140. Monami M, Cresci B, Colombini A, Pala L, Balzi D, Gori F, et al. Bone fractures and hypoglycemic treatment in type 2 diabetic patients: a case-control study. Diabetes Care. 2008;31(2):199-203.

141. Forner P, Sheu A. Bone Health in Patients With Type 2 Diabetes. J Endocr Soc. 2024;8(7):bvae112.

142. Blau JE, Bauman V, Conway EM, Piaggi P, Walter MF, Wright EC, et al. Canagliflozin triggers the FGF23/1,25-dihydroxyvitamin D/PTH axis in healthy volunteers in a randomized crossover study. JCI Insight. 2018;3(8).

143. List JF, Woo V, Morales E, Tang W, Fiedorek FT. Sodium-glucose cotransport inhibition with dapagliflozin in type 2 diabetes. Diabetes Care. 2009;32(4):650-7.

144. Ljunggren O, Bolinder J, Johansson L, Wilding J, Langkilde AM, Sjostrom CD, et al. Dapagliflozin has no effect on markers of bone formation and resorption or bone mineral density in patients with inadequately controlled type 2 diabetes mellitus on metformin. Diabetes Obes Metab. 2012;14(11):990-9.

145. Ruanpeng D, Ungprasert P, Sangtian J, Harindhanavudhi T. Sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitors and fracture risk in patients with type 2 diabetes mellitus: A meta-analysis. Diabetes Metab Rfies Rev. 2017;33(6).

146. Fitchett D, Inzucchi SE, Cannon CP, McGuire DK, Scirica BM, Johansen OE, et al. Empagliflozin Reduced Mortality and Hospitalization for Heart Failure Across the Spectrum of Cardiovascular Risk in the EMPA-REG OUTCOME Trial. Circulation. 2019;139(11):1384-95.

147. Ptaszynska A, Johnsson KM, Parikh SJ, de Bruin TW, Apanovitch AM, List JF. Safety profile of dapagliflozin for type 2 diabetes: pooled analysis of clinical studies for overall safety and rare events. Drug Saf. 2014;37(10):815-29.

148. Kohan DE, Fioretto P, Tang W, List JF. Long-term study of patients with type 2 diabetes and moderate renal impairment shows that dapagliflozin reduces weight and blood pressure but does not improve glycemic control. Kidney Int. 2014;85(4):962-71.

149. Bolinder J, Ljunggren O, Kullberg J, Johansson L, Wilding J, Langkilde AM, et al. Effects of dapagliflozin on body weight, total fat mass, and regional adipose tissue distribution in patients with type 2 diabetes mellitus with inadequate glycemic control on metformin. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(3):1020-31.

150. Agarwal S, Germosen C, Rosillo I, Bucovsky M, Colon I, Kil N, et al. Fractures in women with type 2 diabetes are associated with marked deficits in cortical parameters and trabecular plates. J Bone Miner Res. 2024;39(8):1083-93.

151. Shigeno R, Horie I, Haraguchi A, Niimi R, Chiba K, Tashiro S, et al. A Randomized Controlled Trial on the Effect of Luseogliflozin on Bone Microarchitecture Evaluated Using HR-pQCT in Elderly Type 2 Diabetes. Diabetes Ther. 2024;15(10):2233-48.

152. Zhao C, Liang J, Yang Y, Yu M, Qu X. The Impact of Glucagon-Like Peptide-1 on Bone Metabolism and Its Possible Mechanisms. Front Endocrinol (Lausanne). 2017;8:98.

153. Hansen MSS, Tencerova M, Frolich J, Kassem M, Frost M. Effects of gastric inhibitory polypeptide, glucagon-like peptide-1 and glucagon-like peptide-1 receptor agonists on Bone Cell Metabolism. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2018;122(1):25-37.

154. Bunck MC, Poelma M, Eekhoff EM, Schweizer A, Heine RJ, Nijpels G, et al. Effects of vildagliptin on postprandial markers of bone resorption and calcium homeostasis in recently diagnosed, well-controlled type 2 diabetes patients. J Diabetes. 2012;4(2):181-5.

155. Zhang YS, Zheng YD, Yuan Y, Chen SC, Xie BC. Effects of Anti-Diabetic Drugs on Fracture Risk: A Systematic Review and Network Meta-Analysis. Front Endocrinol (Lausanne). 2021;12:735824.

156. Daniilopoulou I, Vlachou E, Lambrou GI, Ntikoudi A, Dokoutsidou E, Fasoi G, et al. The Impact of GLP1 Agonists on Bone Metabolism: A Systematic Review. Medicina (Kaunas). 2022;58(2).

157. Gilbert MP, Marre M, Holst JJ, Garber A, Baeres FM, Thomsen H, et al. Comparison of the Long-Term Effects of Liraglutide and Glimepiride Monotherapy on Bone Mineral Density in Patients with Type 2 Diabetes. Endocr Pract. 2016;22(4):406-11.

158. Akyay OZ, Canturk Z, Selek A, Cetinarslan B, Tarkun I, Cakmak Y, et al. The effects of exenatide and insulin glargine treatments on bone turnover markers and bone mineral density in postmenopausal patients with type 2 diabetes mellitus. Medicine (Baltimore). 2023;102(39):e35394.

159. Cai TT, Li HQ, Jiang LL, Wang HY, Luo MH, Su XF, et al. Effects of GLP-1 Receptor Agonists on Bone Mineral Density in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus: A 52-Week Clinical Study. Biomed Res Int. 2021;2021:3361309.

160. Iepsen EW, Lundgren JR, Hartmann B, Pedersen O, Hansen T, Jorgensen NR, et al. GLP-1 Receptor Agonist Treatment Increases Bone Formation and Prevents Bone Loss in Weight-Reduced Obese Women. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(8):2909-17.

161. Zhang YS, Weng WY, Xie BC, Meng Y, Hao YH, Liang YM, et al. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists and fracture risk: a network meta-analysis of randomized clinical trials. Osteoporos Int. 2018;29(12):2639-44.

162. Su B, Sheng H, Zhang M, Bu L, Yang P, Li L, et al. Risk of bone fractures associated with glucagon-like peptide-1 receptor agonists’ treatment: a meta-analysis of randomized controlled trials. Endocrine. 2015;48(1):107-15.

163. Ko HY, Bea S, Jeong HE, Park S, Cho YM, Kong SH, et al. Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors vs Incretin-Based Drugs and Risk of Fractures for Type 2 Diabetes. JAMA Netw Open. 2023;6(9):e2335797.

164. Lee RH, Sloane R, Pieper C, Lyles KW, Adler RA, Van Houtven C, et al. Glycemic Control and Insulin Treatment Alter Fracture Risk in Older Men With Type 2 Diabetes Mellitus. J Bone Miner Res. 2019;34(11):2045-51.       

165.    LeBoff MS, Chou SH, Ratliff KA, Cook NR, Khurana B, Kim E, Cawthon PM, Bauer DC, Black D, Gallagher JC, Lee IM, Buring JE, Manson JE. Supplemental Vitamin D and Incident Fractures in Midlife and Older Adults. N Engl J Med. 2022 Jul 28;387(4):299-309. 

166. Manson JE, Crandall CJ, Rossouw JE, et al. The Women ‘s Health Initiative Randomized Trials and Clinical Practice: A Review. JAMA. 2024;331(20):1748–1760. doi:10.1001/jama.2024.6542

Cite este artigo

Francisco José Albuquerque de Paula, Barbara Campolina C Silva, Catarina Brasil d´Alva, Monique Nakayama Ohe, Miguel Madeira, Leonardo Bandeira e Farias, Narriane Chaves Pereira de Holanda, Neuton Dornelas Gomes, Ruy Lyra da Silva Filho, Márcio Weissheimer Lauria, Marcello Casaccia Bertoluci. Diagnóstico e tratamento da osteoporose no paciente com Diabetes. Diretriz Oficial da Sociedade Brasileira de Diabetes (2025). DOI: 10.29327/5660187.2025-4 , ISBN: 978-65-5941-367-6.