Autores: Melanie Rodacki, Monica Andrade Lima Gabbay, Luis Eduardo Calliari, Lenita Zajdenverg, Denise Reis Franco, Mauro Scharf, Carlos Antonio Negrato, Wellington Santana da Silva Junior, Bianca de Almeida-Pititto, Joaquim Custodio, André Gustavo Daher Vianna, Marcello Bertoluci, Sergio Atala Dib.
Editor Chefe: Marcello Bertoluci
DOI: 10.29327/5738823.2025-1

Introdução

O diabetes mellitus tipo 1 (DM1) é uma doença crônica autoimune caracterizada pela destruição das células beta pancreáticas produtoras de insulina. Ao longo desse processo, há produção de autoanticorpos anticélulas beta pancreáticas, que podem ser detectados no sangue e utilizados como marcadores bioquímicos de autoimunidade ¹. Os autoanticorpos associados ao DM1 habitualmente usados na prática clínica são anti-tirosina fosfatase (anti-IA2 ou ICA 512), anti-descarboxilase do ácido glutâmico (anti-GAD), anti-insulina (IAA) e anti-transportador de zinco (anti-ZnT8) ².

O desenvolvimento do DM1 pode ser dividido em estágios, conforme indicado na Tabela 1 ³. A Breakthough T1D (antiga Juvenile Diabetes Research Foundation ou JDRF) e a International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes (ISPAD) recomendam que o diagnóstico de DM1 já seja estabelecido quando houver dois ou mais autoanticorpos anticélulas beta pancreáticas positivos, independentemente da presença de hiperglicemia ^2,4. Essa definição é seguida pela Sociedade Brasileira de Diabetes (SBD).

Para o estadiamento desses indivíduos, é essencial avaliar o perfil glicêmico, com parâmetros como dosagem de glicemia de jejum (GJ), hemoglobina glicada (HbA1c), teste de tolerância à glicose por via oral (TTGO) e/ou monitorização contínua da glicose (CGM) ^2,4. Para crianças, o TTGO deve ser realizado com 1,75 g/kg de glicose, até o limite máximo de 75 g.

O termo DM1 pré-clínico refere-se à presença de dois ou mais autoanticorpos positivos, confirmados, sem alterações glicêmicas definidas como disglicemia, as quais não atendem aos critérios diagnósticos para diabetes mellitus (DM), conforme indicado na Tabela 2.

• Para o diagnóstico de DM1 em estágio 2, é necessário haver dois ou mais autoanticorpos antí-células beta pancreáticas positivos, ausência de sintomas, ausência de necessidade de insulina, além de um dos critérios acima.
• Todos os critérios precisam ser confirmados.
• Quando a disglicemia for identificada no CGM, o segundo exame confirmatório deve ser realizado por um método diferente.
• Nos demais casos, o mesmo exame deve ser utilizado para confirmar o diagnóstico, desde que seja realizado em uma segunda amostra independente.

• Para o diagnóstico de estágio 3, é necessário haver dois exames que preencham critérios para DM, exceto se houver sintomas típicos de hiperglicemia (poliúria, polidipsia, noctúria, perda de peso não-intencional) com glicemia ocasional ≥ 200 mg/dL.
• Casos assintomáticos são diagnosticados como estágio 3A e casos sintomáticos recebem a nomenclatura de estágio 3B.
• Nas pessoas com DM1 estágio 3B, insulina deve ser prontamente iniciada.
• No estágio 3A, a conduta deve ser individualizada.

Figura 1: Rastreamento de DM1 em parentes de primeiro grau de pessoas com DM1 em cenário ideal

A avaliação glicêmica inclui: A) para crianças com um anticorpo, dosagem de HbA1c + glicemia venosa ou capilar randômica; B) para crianças com DM1 estágio 1, exames capazes de preencher critérios para o estágio 2; C) para crianças com DM1 estágio 2, exames capazes de preencher critérios para o estágio 3; D) para adultos com um anticorpo positivo ou com estágio 1, dosagem de HbA1c; E) para adultos com estágio 2, dosagem de HbA1c + um exame adicional como monitorização frequente de glicemias capilares ou TTGO com 2 horas de duração.

Figura 2: Rastreamento de DM1 em parentes de primeiro grau de pessoas com DM1 com viabilidade financeira restrita e acesso limitado a anti-ZnT8

Recomendações

R1 - É RECOMENDADO oferecer a possibilidade de rastreamento para DM1 aos parentes de primeiro grau de pessoas com DM1, através da dosagem de autoanticorpos, para: 1) reduzir o risco de cetoacidose diabética (CAD); 2) permitir diagnóstico precoce; 3) fornecer educação em diabetes; 4) identificar candidatos à participação em pesquisas clínicas; 5) selecionar indivíduos para o uso de medicamentos imunomoduladores aprovados por agências reguladoras para atrasar a evolução do DM1 para o estágio 3.

Classe I

Nível B

Sumário de evidências:

• Parentes de primeiro grau de pessoas com DM1 têm um risco cerca de 15 vezes maior de desenvolver a doença do que indivíduos da população geral sem história familiar conhecida ⁴.

• A incidência cumulativa de DM1 estágio 3 varia conforme o número de autoanticorpos positivos confirmados ^5,6. Em uma análise agregada de múltiplas coortes, Ziegler e cols observaram que 14,5% dos indivíduos com um autoanticorpo positivo progrediram ao DM1 estágio 3 em 10 anos. Entre aqueles com dois ou mais autoanticorpos positivos, a progressão foi de 43,5% em 5 anos, 69,7% em 10 anos e 84,2% em 15 anos ⁶, com risco vitalício de cerca de 100% ⁶.

• Em populações similares, Anand e cols identificaram que a progressão em 15 anos foi de 45%, 85% e 92% entre indivíduos com um, dois e três autoanticorpos positivos, respectivamente ⁵. 

• A CAD é uma condição que traz risco de morte. O rastreamento do DM1 reduz a frequência de CAD ao diagnóstico, o que pode ter impacto a longo prazo no controle glicêmico e no risco de complicações do DM^7,8.

• No estudo The Environmental Determinants of Diabetes in the Young (TEDDY), que acompanhou 8.677 crianças com alto risco genético para DM1 desde o nascimento, houve uma redução significativa de CAD em crianças diagnosticadas abaixo de 5 anos de idade com o rastreamento precoce de DM1 ⁹.

• Wentworth e cols identificaram uma redução de risco de CAD ao diagnóstico superior a 80% em parentes de primeiro grau de pessoas com DM1 estágio 3 (n=17.105) que foram diagnosticadas em fase pré-clínica, com dosagem de autoanticorpos e acompanhamento longitudinal, em comparação a indivíduos que não participaram de programas de rastreamento ¹⁰.

• Além dos benefícios individuais, a redução de CAD ao diagnóstico pode ter impacto econômico favorável, o que ainda precisa ser avaliado em estudos clínicos futuros.

• Hummel e cols investigaram o papel do rastreamento de DM1 pré-clínico na gravidade de apresentação do estágio 3 nos participantes do estudo Fr1da, que realiza triagem populacional de autoanticorpos na Alemanha. Nessa análise, ao diagnóstico de estágio 3, as crianças que haviam participado de programas de rastreamento tinham menor HbA1c, peptídeo C mais alto, menos cetonúria, menor necessidade de insulina e apenas 2,5% dos casos apresentaram CAD ao diagnóstico. Não houve diferença na apresentação clínica entre os participantes com ou sem história familiar de DM1. Uma apresentação clínica menos sintomática foi observada em crianças que haviam participado de programas educativos e realizaram monitorização glicêmica durante o acompanhamento ¹¹. 

• O rastreamento pode identificar potenciais candidatos à inclusão em estudos clínicos destinados à prevenção ou ao atraso do DM1 no estágio 3 ou ao uso de medicações imunomoduladoras aprovadas por agências reguladoras.

• Herold et cols demonstraram benefícios com o uso do anticorpo monoclonal teplizumabe nesses indivíduos. Em um estudo em indivíduos com DM1 estágio 2, duplo-cego e randomizado, com 76 parentes de pacientes com DM1, o uso de teplizumabe mostrou-se associado a um diagnóstico de DM1 mais tardio (mediana de 48,4 meses) em comparação ao grupo placebo (mediana de 24,4 meses) ¹². Em um seguimento mais longo, com mediana de 923 dias, 45% dos indivíduos tratados com teplizumabe desenvolveram DM1 em estágio 3 vs. 78% dos casos que não foram tratados ¹³.

• Desde 2023, o uso de teplizumabe é aprovado pela Food and Drug Administration dos Estados Unidos (FDA) para pessoas com DM 1 em estágio 2 a partir de 8 anos de idade, visando atrasar a evolução para o estágio 3. No Brasil, ainda não há nenhuma medicação comprovadamente eficaz disponível para retardar o estágio 3 DM 1 em pessoas nos estágios 1 ou 2 da doença.

• No Brasil, ainda há escassez de dados sobre da história natural do DM1, mas pequenos estudos de coorte  indicam que, em nossa população, a presença de dois ou mais anticorpos anti-células beta pancreáticas, sem critérios clínicos de diagnóstico de DM, está fortemente ligada à progressão para o estágio 3 da doença ao longo do tempo ^14,15,16. 

• Embora alguns estudos tenham descrito um risco de impacto psicológico negativo decorrente da constatação de anticorpos positivos em programas de rastreamento, este efeito parece ser transitório ¹⁷. Por outro lado, a ausência de anticorpos positivos é detectada na maioria dos casos, o que é tranquilizador para as famílias de pessoas com DM1. A detecção de anticorpos positivos pode permitir a educação em diabetes, a prevenção de CAD e a abordagem psicossocial das famílias acometidas ¹⁸.

• O rastreamento deve ocorrer em programas estruturados, que ofereçam educação, aconselhamento e suporte psicológico, garantindo equilíbrio entre os benefícios clínicos e possíveis impactos psicossociais.

R2 - É RECOMENDADO que o rastreamento para DM1 pré-clínico seja realizado por meio de dosagem de autoanticorpos antí-células beta pancreáticas (ver nota importante 3), com métodos clinicamente validados. Caso haja positividade de um ou mais autoanticorpos, o exame deve ser confirmado em teste adicional com nova amostra de sangue, para evitar diagnósticos equivocados por positividade transitória.

Classe I

Nível C

Sumário de evidências:

• O estudo TEDDY acompanhou indivíduos com alto risco genético para DM1, identificados ainda no início da vida. Entre aqueles que apresentaram positividade para um único autoanticorpo, 44,7% mantiveram essa positividade de forma persistente ^20,21. 

• Já foram relatados resultados falsamente positivos e transitórios com testes laboratoriais validados para uso clínico ^22,24. Dessa forma, a repetição se faz necessária, idealmente em até 3 meses após o exame inicial. 

• A presença de anticorpos persistentemente positivos é associada à progressão para DM1 estágio 3 ^6,20,25. 

R3 - Quando houver viabilidade técnica, disponibilidade financeira e infraestrutura necessária, DEVE SER CONSIDERADO iniciar o rastreamento de DM1 entre 2 e 4 anos de idade, com repetição dos testes entre 6 e 8 anos e entre 10 e 15 anos, se os resultados forem negativos.

Classe IIa

Nível C

Sumário de evidências:

• O início do rastreamento entre 2 e 4 anos de idade é respaldado por estudos populacionais que mostram maior incidência de soroconversão nos primeiros anos de vida ⁶.

• A sensibilidade do rastreamento para DM1 varia conforme o número de testes realizados. O rastreamento em apenas uma ocasião, entre 3 e 4 anos, tem sensibilidade de 40%. O rastreamento em duas ocasiões, entre 2 a 3 anos e entre 6 a 7 anos de idade, tem sensibilidade de 65%. Realizar os testes em três ocasiões (entre 2 e 3 anos, entre 6 e 7 anos e aos 10 anos) aumenta a sensibilidade para 80% ^26,28.

• Ghalwash et al harmonizaram dados de 5 estudos de coorte prospectivos da Finlândia (DIPP), Alemanha (BABYDIAB), Suécia (DiPiS) e Estados Unidos (DAISY e DEW-IT) em uma única coorte incluindo 24 662 crianças de alto risco de DM1. Em um seguimento de 15 anos, as idades ideais identificadas para realização de dois rastreamentos foram 2 e 6 anos, com sensibilidade de 82% (95% IC 79-86) e valor preditivo positivo de 79% (95% IC 75-80) para diagnóstico de DM1 clínico até 15 anos de idade. ²⁹.

R4 - Em pessoas acima de 15 anos, sem rastreamento prévio para DM1, PODE SER CONSIDERADO realizar o rastreamento em uma única oportunidade, sem repetição em outras ocasiões para os testes negativos, devido ao baixo risco de soroconversão tardia.

Classe IIb

Nível C

Sumário de evidências:

• Embora a maioria dos casos de DM1 seja hoje diagnosticada na vida adulta, a história natural do DM1 pré-clínico após os 15 anos ainda não está claramente definida. Templeman e cols demonstraram que adultos com apenas um autoanticorpo positivo ou com DM1 estágio 1 apresentam menor progressão ao estágio 3 do que crianças. Entretanto, a progressão do estágio 2 não difere de acordo com a faixa etária ³⁰. 

• Na ausência de rastreamento prévio, é razoável realizar uma triagem única de autoanticorpos em pessoas ≥ 15 anos, considerando o número de casos detectados na idade adulta e a relevante frequência de CAD ao diagnóstico nessa faixa de idade.

• Estudos (TEDDY, DIPP, DAISY, Fr1da) demonstraram que a positividade persistente de dois ou mais autoanticorpos é fortemente preditiva da progressão para DM1 clínico, com risco cumulativo próximo a 100% ao longo da vida ^5,6.

• Entretanto, o risco de desenvolver autoimunidade declina exponencialmente com a idade, e há escassez de dados em adultos ². Esses dados dão suporte à decisão pragmática de não repetir rastreamentos negativos após uma única checagem em pessoas de 15 anos ou mais, quando o indivíduo não foi rastreado previamente na infância ou na adolescência. Essa abordagem única e oportunística é consistente com a queda do risco de soroconversão e com a realidade de recursos, mantendo a possibilidade de diagnosticar DM1 precocemente (em estágios 1 ou 2) e mitigar casos de CAD ao diagnóstico.  

• Ainda não há um limite de idade máximo para rastreamento de DM1. No INNODIA, uma parceria público-privada multicêntrica global para cura e prevenção do DM1, o rastreamento com dosagem de anticorpos é realizado até os 45 anos de idade. Com base nessa prática, o Consenso Francês de Especialistas considera que esse seja um limite máximo de idade razoável para rastreamento com autoanticorpos ³¹.

• A SBD recomenda rastreamento universal da população para DM a partir de 35 anos de idade, inicialmente com medida de glicemia de jejum e/ou hemoglobina glicada ³². Ainda são necessários estudos para avaliar se há benefícios em adicionar a dosagem de autoanticorpos no rastreamento inicial de DM, a partir dessa faixa etária, mesmo em parentes de primeiro grau de pessoas com DM1.

• Entretanto, certamente é necessário mensurar os autoanticorpos em casos de disglicemia ou hiperglicemia em pessoas com características clínicas sugestivas de DM1, tais como ausência de excesso de peso, ausência de características sugestivas de resistência à insulina, história familiar/pessoal de doenças autoimunes ou deterioração rápida do controle glicêmico. 

R5 - No rastreamento de DM1, É RECOMENDADO fornecer suporte psicossocial e educação em diabetes para pessoas com diagnóstico de DM1 pré-clínico e para suas famílias.

Classe I

Nível C

Sumário de evidências:

• A carga psicológica associada ao rastreamento do DM1 é maior nos pais de crianças e cuidadores que apresentam anticorpos positivos. Os estudos mostram que há ansiedade após o resultado positivo, nas primeiras consultas, mas tende a diminuir à medida que há educação sobre o processo e monitorização ^17,33. 

• O estudo ASK (The Autoimmune Screening for Kids) que identificou crianças da população geral, entre 1 a 17 anos, com anticorpos anti-células beta pancreáticas positivos, encontrou uma associação entre o grau de ansiedade e o nível educacional dos pais da criança ¹⁷. Há maior pontuação no score de ansiedade em coortes com menor nível educacional e maior proporção de minorias do que nas demais coortes ^17,34. 

• Os estudos populacionais de rastreamento para DM1 que apresentam educação estruturada demonstram que o estresse e a ansiedade são consideravelmente menores do que aqueles enfrentados pelos pais de crianças diagnosticadas com o quadro clássico de DM ³⁵.

• Questionários validados para abordar ansiedade, estresse associado ao DM (diabetes distress) e educação regular sobre risco de diabetes, seus sintomas, devem estar disponíveis, associados à escuta ativa dos pais. Essa estratégia deve ser fornecida preferencialmente por uma equipe multiprofissional com expertise em DM. 

• Em resumo, embora o rastreamento do DM1 possa causar ansiedade e sofrimento transitórios, especialmente nos pais de crianças com rastreio positivo, a educação estruturada, o acompanhamento contínuo e o apoio psicossocial atenuam a carga psicológica a longo prazo e constituem componentes essenciais dos programas de rastreio ⁴.

R6 - Durante o rastreamento para DM1, É RECOMENDADO realizar testes para avaliação do perfil de glicose em todas as pessoas com dois ou mais autoanticorpos positivos, para definir o estágio da doença.

Classe I

Nível C

Sumário de evidências:

• Em pessoas com DM1 pré-clínico, é essencial realizar o estadiamento da doença, pois a progressão para o estágio 3 é mais rápida em pessoas no estágio 2 do que no estágio 1: 44% das pessoas com DM1 estágio 1 e 75% das pessoas com DM1 estágio 2 progridem a estágio 3 em 5 anos. ^5,6,27,37.

• Além disso, o estadiamento também possibilita o diagnóstico de DM1 estágio 3A, bem como a seleção de candidatos para o uso de terapias imunomoduladoras (quando aprovadas) e para a participação em estudos clínicos.

• Vários métodos podem ser usados para identificar disglicemia em pessoas com DM1 pré-clínico. HbA1c entre 5,7 e 6,4%, GJ entre 100 e 125 mg/dL e glicemia ao TTGO de 2 horas entre 140 e 199 mg/dL são medidas fora da normalidade, mas insuficientes para preencher critérios de DM. 

• Como o TTGO eventualmente é realizado com múltiplas coletas em pontos intermediários, especialmente em estudos clínicos, a Breakthrough T1D também estabeleceu critérios diagnósticos de acordo com esse parâmetro, considerando medidas no TTGO aos 30, 60 ou 90 min ≥ 200 mg/dL como DM1 estágio 2 ², conforme indicado na Tabela 2. Entretanto, o TTGO com múltiplas coletas geralmente não é recomendado ou necessário na prática clínica.  

• Helminen e cols identificaram que o aumento progressivo de HbA1c é altamente preditivo do desenvolvimento de DM1 estágio 3, em crianças geneticamente predispostas com múltiplos autoanticorpos. Entre 168.055 recém-nascidos na Finlândia, 14.876 com alto risco genético foram acompanhados periodicamente, e 466 desenvolveram dois ou mais autoanticorpos. Destes, 201 evoluíram para estágio 3. Um aumento de 10% nos níveis de HbA1c em amostras coletadas com intervalo de 3 a 12 meses foi associado a um risco 5,7 vezes maior de diagnóstico da doença em cerca de 1,1 ano. Por esse motivo, o aumento de 10% passou a ser considerado como um critério para DM1 estágio 2 ³⁸.

• Embora a HbA1c ou seu aumento percentual possam ser usados para o estabelecimento de DM1 estágio 2, é necessário que a dosagem seja feita por métodos validados de acordo com os padrões do National Glycohemoglobin Standardization Program (NGSP). Também é necessário levar em consideração potenciais fatores capazes de interferir com a dosagem de HbA1c, como variantes de hemoglobina, hemoglobinopatias, gestação e puerpério, anemias, transfusões sanguíneas, uso de drogas antirretrovirais, insuficiência renal crônica e uso de eritropoetina recombinante ³².

• No estudo ASK, em crianças com DM1 estágio 1, a manutenção do tempo acima de 140 mg/dL superior a 10% na monitorização contínua de glicose (CGM) foi associada com um risco de aproximadamente 80% de evoluir para o Estágio 3 do DM1 em um ano ³⁹. Isso motivou a incorporação desse critério para o diagnóstico de DM1 estágio 2, de acordo com a Breakthrough T1D e ISPAD. Entretanto, há necessidade  de confirmação por método adicional.

• O TTGO é considerado o padrão-ouro para o estadiamento, mas nem sempre é prático e disponível.  Em crianças com DM1 em estágio 1 participantes do estudo TEDDY, houve adesão insuficiente ao TTGO para monitoramento, mesmo com ampla comunicação sobre o risco. Nesse estudo, os participantes são acompanhados desde o nascimento e o TTGO é recomendado a cada 6 meses quando há autoanticorpos positivos.

• Levando em conta a dificuldade de realização de TTGO de rotina, outros métodos têm sido propostos, pois são capazes de detectar disglicemia e apresentam valor preditivo adequado para o desenvolvimento de DM1 estágio 3 ⁴⁰. 

• Modelos para predizer a progressão da doença com base em pontos do TTGO têm sido propostos, como o M120, que avalia a medida de 120 minutos⁴⁵.

• Desouter e cols acompanharam 34 parentes de primeiro grau de pessoas com DM 1 estágio 3 ou 4, com múltiplos autoanticorpos positivos, por uma mediana de 3,5 anos, realizando CGM de 5 dias, HbA1c e TTGO a cada seis meses, para comparar sua capacidade de predizer a progressão para DM1 estágio 3, o que ocorreu em cerca de metade dos casos. As métricas do CGM se alteraram próximas ao diagnóstico do estágio 3, acompanhando as alterações do TTGO, mas com grande variabilidade entre indivíduos. Embora o TTGO tenha mantido melhor desempenho preditivo nos modelos longitudinais, as medidas repetidas de CGM e HbA1c mostraram desempenho quase equivalente e podem representar uma alternativa mais prática para o acompanhamento prolongado de indivíduos em risco ⁴¹.

• Ylescupidez e cols avaliaram 93 indivíduos com múltiplos anticorpos positivos do estudo TrialNet Pathway to Prevention submetidos a CGM por uma semana no início, após 6 e 12 meses, além de TTGO. Embora várias métricas do CGM tenham se associado ao desenvolvimento subsequente de DM1 estágio 3, os indicadores derivados do TTGO apresentaram melhor desempenho preditivo. Assim, apesar de o CGM ser viável e útil em alguns contextos, o estudo conclui que ainda não há evidências suficientes para substituir por completo o TTGO por CGM na avaliação da progressão dos estágios de DM1 ⁴².

NR, não reportado. Dados dos estudos: a Diabetes Prevention Trial–Type 1
(DPT-1), b TrialNet Pathway to Prevention (TNPTP) ^38,43,44.

R7 - No rastreamento para DM1, É RECOMENDADO que pessoas com diagnóstico de DM1 pré-clínico sejam encaminhadas para acompanhamento com especialista.

Classe I

Nível C

Sumário de evidências:

• Para indivíduos com DM1 pré-clínico (estágios 1 e 2), este painel recomenda acompanhamento por especialista (endocrinologista pediátrico/endocrinologista), a fim de reconhecer precocemente a progressão, iniciar insulinoterapia oportunamente e reduzir o risco de CAD. Além disso, o seguimento especializado pode facilitar, futuramente, o acesso a terapias imunomoduladoras aprovadas pela ANVISA, quando disponíveis, com potencial de postergar a evolução para o DM1 estágio 3.

• Indivíduos com apenas um anticorpo positivo não têm o diagnóstico de DM1 pré-clínico, pois pode haver reversão do quadro ou ausência de progressão ao estágio 3 ^5,6,24. 

• Como o risco de progressão é bem menor do que observado em pessoas com múltiplos anticorpos, este painel considera adequado que esses indivíduos permaneçam em seguimento com pediatra, clínico geral ou médico não especialista, conforme a faixa etária.

• É essencial oferecer educação adequada sobre o monitoramento tanto às famílias quanto aos profissionais de saúde responsáveis pelo seguimento, garantindo que estejam preparados para reconhecer sinais de progressão e agir precocemente, se necessário. 

• O acompanhamento de indivíduos com apenas um autoanticorpo anticélulas beta pancreáticas positivo demanda monitorização de baixa complexidade. Nesse cenário, é essencial envolver pediatras, médicos generalistas e demais clínicos não especialistas no acompanhamento e na orientação das famílias.

• Considerando que até 90% dos casos de DM1 surgem em indivíduos sem histórico familiar ou fatores de risco conhecidos, torna-se estratégico preparar a atenção primária para lidar com esses achados. A capacitação desses profissionais e a disseminação de conhecimento sobre rastreamento e risco pré-clínico são passos fundamentais para estabelecer, no futuro, programas factíveis e eficazes de detecção precoce em larga escala, na população geral ².

R8 - Para crianças com um único autoanticorpo positivo detectado em programa de rastreamento e confirmado com teste adicional, DEVE SER CONSIDERADO repetir as dosagens de autoanticorpos com avaliação do perfil glicêmico, instituindo o monitoramento periódico de acordo com a faixa etária: 1) para crianças de menos de 3 anos semestralmente nos primeiros três anos e anualmente por mais três anos; 2) para crianças com 3 anos de idade ou mais: anualmente por três anos.

Classe IIa

Nível C

Sumário de evidências:

• Até 30–50% das crianças com apenas um autoanticorpo positivo apresentam reversão do quadro durante o seguimento. Dados do TEDDY e do TrialNet Pathway to Prevention mostram que a maioria das reversões ocorre nos primeiros 2–3 anos após a soroconversão ^24,46. A repetição de dosagens permite identificar se a positividade é persistente e se há progressão a DM1 pré-clínico ou clinicamente evidente. 

• Crianças com positividade isolada persistente para um único autoanticorpo não apresentam alto risco de progressão quando comparadas àquelas com múltiplos autoanticorpos positivos. Um estudo multicêntrico de coorte mostrou que o risco de progressão para DM1 estágio 3 em 10 anos, entre crianças com positividade persistente para um único autoanticorpo, é de 14,5%, sendo que a maior parte dessa progressão ocorre nos primeiros dois anos após a soroconversão. Em um estudo subsequente agrupando mais dados populacionais, a progressão para indivíduos com um único anticorpo positivo foi de 45% ^5,6,24.

• Em uma análise multicêntrica de três coortes (Colorado, Finlândia e Alemanha), Ziegler e cols identificaram, em 474 indivíduos com apenas um autoanticorpo ligado a DM1, que o risco de progressão é maior em crianças abaixo de 3 anos de idade. Por isso, recomenda-se o monitoramento mais frequente nessa faixa etária ^2,4,6,47.

• Ainda não estudos que identifiquem a forma ideal de avaliação glicêmica nessa situação, porém a Breakthrough T1D e a ISPAD recomendam dosagem de HbA1c e glicemia capilar ou venosa randômica na mesma frequência de dosagem de anticorpos.

R9 - Para crianças com DM1 pré-clínico, DEVE SER CONSIDERADO monitorar a glicose durante doenças intercorrentes (por glicemia capilar e/ou monitorização contínua de glicose, quando disponível) e realizar avaliações glicêmicas periódicas, conforme a faixa etária e o estágio do DM1, visando detecção precoce de progressão e de anormalidades da glicose que necessitem tratamento imediato (Ver nota importante 7).

Classe IIa

Nível C

Sumário de evidências:

• Crianças com DM1 pré-clínico têm probabilidade próxima de 100% de evoluir para DM1 clinicamente evidente ao longo da vida, o que justifica a monitorização clínica e laboratorial periódica com avaliação de glicemia, CGM, HbA1c e/ou TTGO ^6,48.

• Como o risco de progressão é maior em crianças mais jovens e em indivíduos no estágio 2, os consensos da ISPAD e Breakthrough T1D (2024) recomendam decidir a periodicidade de testes para avaliação glicêmica de acordo com a faixa etária e o estágio da doença ^2,4,6,47.

• TTGO com 2 horas de duração é o padrão ouro para estadiamento do DM1 em crianças, mas, quando não for possível realizá-lo para acompanhamento, pode ser feita substituição por outros testes como automonitorização de glicemia capilar, HbA1c, CGM, glicemia randômica e/ou uma medida de glicemia capilar pós-prandial, duas horas após uma refeição rica em carboidratos, de acordo com a Breakthrough T1D. 

• A dosagem de HbA1c pode ser útil na predição da progressão de desenvolvimento de DM1 estágio 3, em pessoas com DM 1 pré-clínico. Helminen e cols Identificaram que o aumento de 10% na HbA1c , em intervalo de 3 a 12 meses, aumenta o risco de evolução ao estágio 3 em 5,7 vezes. Quando a HbA1c atingiu ≥5,9% em duas medições consecutivas, o tempo mediano até o diagnóstico foi de 0,9 ano, com risco quase 12 vezes maior. Assim, a HbA1c é um marcador útil em crianças com DM1 pré-clínico, para estimar o tempo até a progressão ao estágio 3 ³⁸.

• No estudo TEDDY, níveis mais elevados de HbA1c se associaram a maior risco de diagnóstico de DM1 estágio 3 (HR 1,82), independentemente do tipo ou número de autoanticorpos presentes. Além disso, a HbA1c aumentou progressivamente conforme o número de autoanticorpos crescia de um para três, indicando maior proximidade do início da doença clínica ⁴⁹.

• O valor da glicose como marcador de progressão de DM1 foi demonstrado no estudo Diabetes Prevention Trial–Type 1 (DPT-1). Os níveis de GJ, aos 120 minutos, e a área sob a curva (AUC) aumentaram gradualmente a partir de mais de dois anos antes até cerca de seis meses antes do diagnóstico. Nos seis meses que anteriores o diagnóstico, os níveis de glicose aumentaram de forma acentuada ^50,52.

• O uso de CGM no acompanhamento de DM1 pré-clínico é de grande interesse, pois pode evitar a necessidade de coletas de sangue repetidas, o que é especialmente útil em crianças. Em uma coorte do estudo ASK com 91 crianças em estágio 1 de DM1, o tempo acima de 140 mg/dL ≥ 10% associaram-se a 80% de risco de progressão em 1 ano (vs. 5% nos demais). Tempo ≥ 5% acima de 140mg/dL ao CGM se mostrou associado a um risco de 40% de progressão a DM1 clinicamente evidente em 2 anos ³⁸. Tempo acima de 20% desse ponto de corte indica necessidade de realizar avaliação para DM1 estágio 3 ². 

• Uma revisão sistemática e meta-análise avaliou quais testes são mais eficazes para prever a progressão do DM1 em crianças e adolescentes com DM1 pré-clínico. Foram incluídos 34 estudos, totalizando 6.866 participantes (com mediana de 11,8 anos), dos quais 30% evoluíram para o estágio 3 da doença após uma mediana de 5 anos.

• Os testes com maior capacidade preditiva foram o TTGO, incluindo a GJ (HR 1,40) e especialmente a glicemia de 2 horas (HR 3,19), bem como os índices derivados desse teste como o M120 (baseado na glicemia média aos 120 minutos) e o Index60 (Diabetes Prevention Trial–Type 1 Risk Index 60, um índice calculado a partir de valores de glicose e insulina aos 60 minutos do TTGO, ajustado para idade e outros fatores metabólicos) e a HbA1c (HR 1,40 por aumento de 1,1 mmol/mol ou 0,1%). Os autores concluem que as evidências sobre o uso de CGM ainda são limitadas e que o TTGO e a HbA1c permanecem como os principais métodos para prever a progressão da doença em indivíduos com DM1 em estágio inicial ⁵³.

• Glicose venosa randômica e/ou glicemia capilar randômica também podem ser usadas no monitoramento glicêmico de pessoas com DM1 pré-clínico. No estudo DIPP, o tempo mediano até o diagnóstico após uma glicemia plasmática casual ≥ 140 mg/dL foi de 1 ano em crianças com DM1 Estágio 1, porém o método apresentou baixa sensibilidade (21% [IC 95% 16%, 27%]) para detecção de progressão, apesar de altamente  específico (94% [IC 95% 91%, 96%]) ⁴². 

• A dosagem de glicemia capilar domiciliar é simples, prática e barata, para monitoramento de crianças com DM1 pré-clínico. Entretanto, ainda há poucas evidências quanto à sua acurácia para predizer ou monitorar os estágios de DM1 em crianças. Dados obtidos em adultos sugerem que a glicemia capilar é um comparador confiável da glicemia venosa, com 85 a mais de 90% de acurácia ^54,55.

• Ainda não há dados relativos à glicose mensurada no sangue capilar duas horas após uma refeição quanto à predição da progressão do DM1, mas essa dosagem é prática e pode auxiliar na detecção de disglicemia quando a realização do TTGO não for viável. 

• A Breakthrough T1D e a ISPAD recomendam dosagem de glicemia plasmática ou capilar simultaneamente à dosagem de HbA1c, durante o monitoramento. Como no Brasil os exames de sangue habitualmente são realizados em jejum, os valores referentes às medidas de jejum podem ser utilizados como referência ^2,4.

• Nos indivíduos com DM1 pré-clínico, automonitorização da glicose durante doenças intercorrentes é justificada pois nessas ocasiões há maior risco de elevação de glicose e antecipação do início clínico da doença. Essa conduta poderia evitar quadros mais graves e CAD ao diagnóstico.

• Dessa forma, todas as famílias de pessoas com DM1 pré-clínico devem receber orientações de como monitorar a glicose em dias de doença. Contudo, a avaliação do perfil de glicose nesse período não deve ser usada para estadiamento do DM1 ².

NR = não relatado; TTGO = teste de tolerância à glicose oral. ^56,44

R10 - Para adultos com um único autoanticorpo positivo e confirmado, detectado em rastreamento para DM1, DEVE SER CONSIDERADO monitoramento glicêmico anual, caso haja fatores de risco (parente de 1º grau com DM1, alto risco genético, disglicemia ou história de hiperglicemia em período de estresse). Se não houver fatores de risco, o monitoramento pode ser trienal.

Classe IIa

Nível C

R11 - Para adultos com DM1 pré-clínico, DEVE SER CONSIDERADO monitoramento glicêmico periódico, para permitir diagnóstico precoce de DM 1 estágio 3 e reduzir o risco de CAD, de acordo com o estágio da doença: 1) no estágio 1: anual por 5 anos, passando para bienal a partir de então; 2) no estágio 2: semestral.

Classe IIa

Nível C

Sumário das Evidências: Recomendações 10 e 11:

• Embora dados epidemiológicos indiquem que o DM1 seja mais frequentemente diagnosticado na vida adulta do que na infância ⁵⁷, ainda há carência de evidências que sustentem orientações específicas sobre o monitoramento clínico em adultos sob risco. 
• Modelos baseados nos dados do TrialNet's Pathway to Prevention sugerem que a realização de uma visita anual seja suficiente para reduzir significativamente a incidência de CAD tanto em crianças quanto em adultos ⁵⁸. Porém, sabe-se que o risco de progressão depende de diversos fatores que podem influenciar a frequência ideal de acompanhamento para cada grupo. 
• O acompanhamento estruturado, associado à educação sobre sintomas e prevenção de CAD, reduz a ocorrência de complicações agudas, conforme dados extrapolados de coortes (TrialNet, Fr1da) e apoiados por evidências pediátricas da ISPAD ^4,59. 
• Até que mais dados estejam disponíveis, este painel endossa as diretrizes do consenso da Breakthrough T1D e da ISPAD ^2,4 que reúnem recomendações de especialistas sobre os parâmetros a serem monitorados e a periodicidade indicada. 
• Esse painel recomenda que, no momento, o rastreamento para DM1 seja oferecido para parentes de primeiro grau de pessoas com DM1. De acordo com a Breakthrough T1D, todos os adultos que sejam parentes de primeiro grau de pessoas com DM1 e que tenham apenas um autoanticorpo positivo devem ser considerados como tendo fatores de risco e deverão ser submetidas a um monitoramento anual do perfil glicêmico. Caso anormalidades do perfil glicêmico não sejam identificadas por 5 anos, a avaliação pode ser realizada de forma bienal.  Caso apenas um autoanticorpo positivo seja detectado em pessoas sem fatores de risco, o acompanhamento do perfil glicêmico pode ser realizado de forma trienal.  
• Em adultos, há menor adesão à realização de TTGO periódico para avaliar progressão de estágios de DM1 e métodos alternativos podem ser utilizados ⁶⁰. 
• A Breakthrough T1D recomenda que, em adultos com DM1 pré-clínico, o monitoramento glicêmico seja realizado com 1) HbA1c, no estágio 1; 2) HbA1c + método adicional no estágio 2. As opções de exames adicionais incluem CGM “cego” com interpretação por profissional treinado, glicemias capilares mais frequentes ou glicose de 2 horas após TTGO com 75 g ². Não há CGM “cego” atualmente no Brasil.

R12 - É RECOMENDADO oferecer participação em estudos clínicos de intervenção, sempre que disponíveis, a para pessoas com DM1 pré-clínico, visando modificar a história natural da doença.

Classe I

Nível C

Sumário de evidências:

• Indivíduos com múltiplos autoanticorpos (estágios 1 ou 2) têm alto risco de progressão para DM1 clínico. Intervenções nessa fase, com potencial de modificar a história natural da doença, estão sendo testadas em estudos clínicos, para atrasar a progressão da doença e preservar a função das células beta pancreáticas.

• Os consensos internacionais da ISPAD e Breakthrough T1D recomendam que pessoas interessadas sejam convidadas a participar de estudos clínicos ou receber terapias aprovadas, quando elegíveis ^2,4. A SBD corrobora essa prática, quando disponível e apropriada, no contexto de cuidados centrados no paciente e baseados em evidências.

• Em estudo randomizado, o uso do anticorpo anti-CD3 teplizumabe em indivíduos com DM1 estágio 2 foi associado a um atraso de progressão ao estágio 3 (mediana de atraso de cerca de 24 meses) e benefício mantido/estendido em análises subsequentes, reforçando a viabilidade biológica de intervenções para DM 1 em estágios pré-clínicos. Esses achados sustentam oferecer participação em protocolos, quando disponíveis ¹².

• Ao convidar sistematicamente indivíduos elegíveis para estudos clínicos, aumenta-se o acesso a terapias emergentes, promove-se educação e vigilância e reduz-se o risco de CAD ao diagnóstico.

Tabela de recomendações

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Cite este artigo

Melanie Rodacki, Monica Andrade Lima Gabbay, Luis Eduardo Calliari, Lenita Zajdenverg, Denise Reis Franco, Mauro Scharf, Carlos Antonio Negrato, Wellington Santana da Silva Junior, Bianca de Almeida-Pititto, Joaquim Custodio, André Gustavo Daher Vianna, Marcello Bertoluci, Sergio Atala Dib. Rastreamento no diabetes mellitus tipo 1 (DM1). Diretriz Oficial da Sociedade Brasileira de Diabetes (2025). 10.29327/5738823.2025-1, ISBN: 978-65-5941-367-6.